喷一喷，改善嗅觉和情绪？干细胞为早期帕金森病带来“逆转”新策略

近期，针对帕金森病早期干预的研究取得重要进展，根据最新文献报道：

 （1）鼻腔递送人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs） 能够有效改善帕金森病小鼠模型的早期非运动症状，包括抑郁样行为和嗅觉功能障碍，同时减少脑内病理性蛋白聚集体的积累。

（2）机制研究表明，hUC-MSCs通过调节自噬相关通路发挥神经保护作用，通过增加LC3B-II蛋白水平并恢复LAMP2A表达，修复早期帕金森病模型中受损的自噬流，从而延缓疾病进展。

（3）研究成功模拟了帕金森病前驱期：在黑质多巴胺能神经元开始丢失但运动症状尚未显现的阶段，鼻腔递送hUC-MSCs能够逆转这些早期病理改变，为帕金森病的早期干预提供了全新策略。

帕金森病，这个被称为“不死的癌症”的神经系统退行性疾病，正困扰着全球超过600万人的生活。

在中国，65岁以上人群的患病率高达1.7%，并且随着人口老龄化加剧，这一数字仍在攀升。

手部震颤、肌肉僵硬、行动迟缓……这些人们熟知的运动症状，往往在疾病晚期才被重视。而在此之前数年至数十年，患者可能早已被嗅觉减退、抑郁、便秘等非运动症状困扰。

最新研究发现[1]：间充质干细胞通过鼻腔滴入的方式，不仅能改善帕金森病模型的运动症状，更重要的是，能够在疾病早期逆转非运动症状，为帕金森病治疗带来了全新的思路。

治疗大脑疾病的最大障碍是什么？答案是血脑屏障。这个精密的防御系统能够阻挡90%以上的药物进入大脑，使得传统药物难以在中枢神经系统达到有效浓度。

近年来，多项研究证实，鼻腔给药是绕过血脑屏障的“黄金通道” 。研究表明[1-2]，通过鼻内给予脐带间充质干细胞及外泌体，可以沿嗅神经通路直接进入大脑，避免了全身给药带来的稀释和代谢损失 。

更令人振奋的是，研究团队通过相关追踪技术发现，给药后干细胞或外泌体能够精准迁移至受损的黑质纹状体区域，而非均匀分布在整个大脑，显示出天然的“导航”能力 。

图片来自文献1

帕金森病的早期诊断为何困难？因为非运动症状往往先于运动症状出现。

临床研究表明，黑质多巴胺能神经元损失达到70-80%且纹状体多巴胺显著耗竭时，运动症状才开始显现。而在这一阶段之前，患者可能早已被抑郁、嗅觉障碍等前驱期症状困扰。

本研究成功构建了模拟帕金森病前驱期的动物模型：鱼藤酮处理1周后，小鼠黑质多巴胺能神经元尚未出现显著丢失，运动功能也未见明显下降，但典型的非运动症状——抑郁样行为和嗅觉功能障碍已出现。这一模型完美再现了临床上前驱期帕金森病患者的病理特征。

图片来自文献1

研究发现，鼻腔给予人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）能够显著改善这些早期非运动症状。治疗组小鼠的抑郁样行为得到缓解，嗅觉功能明显改善。

更重要的是，干细胞治疗逆转了伴随这些症状出现的早期病理改变：减少了脑内异常蛋白聚集体的积累，并使嗅球中区域特异性病理标记物恢复正常[1]。

“我们不仅观察到了行为学的改善，更关键的是看到了早期病理过程的调控，”研究者指出，“由于蛋白聚集被认为是后续多巴胺能神经元变性的关键事件，干细胞对早期病理过程的干预可能对疾病进展产生深远影响。”

帕金森病的核心病理改变是黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丧失。

本研究显示，鱼藤酮处理2周后，小鼠黑质中酪氨酸羟化酶阳性神经元数量显著减少，纹状体多巴胺含量下降。

值得注意的是，在这一时间点，运动功能虽然呈现下降趋势，但尚未达到统计学显著性，这与临床观察高度一致：显著的黑质神经元丢失可以在无明显运动症状的情况下发生。

鼻腔给予hUC-MSCs展现出显著的神经保护作用。在2周鱼藤酮模型中，干细胞治疗恢复了小鼠的运动功能，并保护了黑质中的多巴胺能神经元。

图片来自文献[1]

更为重要的是，研究揭示了干细胞发挥保护作用的核心机制——调节自噬相关通路。鱼藤酮处理导致小鼠脑内自噬功能受损，表现为LC3B-II蛋白水平降低和LAMP2A表达异常。

而hUC-MSCs治疗显著增加了LC3B-II水平，并使LAMP2A表达正常化，同时减少了病理性蛋白聚集体的积累。

这些协同变化表明，干细胞通过恢复受损的自噬流，在不可逆的神经元丢失发生之前帮助稳定了蛋白质稳态[1]。

在人体临床试验领域，国际研究团队Hope Biosciences 公布了其帕金森病干细胞疗法的 II 期临床试验积极结果，这一结果将为其 III 期研究铺平道路。

该研究评估了其所开发的间充质干细胞疗法在早期至中期帕金森病（PD）患者中的疗效。并将 60 名早中期帕金森病患者随机分组，在 32 周内分别接受 6 次干细胞疗法输注或安慰剂输注。

研究结果显示，治疗组在最后一次输注时，临床医生评定的 MDS-UPDRS 第三部分量表评分平均降低 9.82 分，而安慰剂组仅降低 0.5 分，呈现出持续增强且具有临床意义的治疗效果，整体安全性良好。

基于这项令人鼓舞的成果，目前计划推进III期临床试验。

小结

目前，全球已有多个干细胞治疗帕金森病的临床试验正在进行中。科学家们普遍认为，干细胞/外泌体鼻腔给药作为一种非侵入性、可重复给药、能够同时改善运动和非运动症状的治疗策略，具有广阔的临床应用前景。

对于数百万正在与帕金森病抗争的患者来说，干细胞及外泌体研究不仅仅是实验室里的数据，更是重获生活质量的希望。

当嗅觉重新敏锐，当情绪不再低落，当肢体重新听从指挥，这些看似简单的日常，正是科学进步带给我们最珍贵的礼物。也许在不久的将来，干细胞及外泌体喷鼻剂会像感冒喷剂一样普及，为帕金森病患者带来真正意义上的“逆转”可能。

参考文献：

[1] https://www.mdpi.com/2673-9879/6/1/8

[2] https://www.mdsabstracts.org/abstract/the-potential-therapeutic-effect-of-intranasal-administration-of-stem-cells-in-rotenone-model-of-parkinsons-disease-in-mice/