面对衰老，你的2万亿免疫细胞准备好了吗？NK细胞可能是抗衰的“终极大招”

今日分享一篇免疫细胞与抗衰老相关的文献。科学研究证实，随着年龄的增长，我们的NK免疫细胞的功能会下降，这可能是老年人容易感染病毒、患病风险增加以及衰老细胞和癌细胞增加的主要原因。基于对NK细胞衰老的理解，可以定制更好的提高免疫力的方法。

我们每个人体内都有着数万亿个细胞，其中超过2万亿是免疫细胞。人体衰老和亚健康究其根本都是细胞的衰老和减少。世界卫生组织对疾病康复、抗衰老的新定义：“治愈疾病、抗衰老最根本的途径是修复细胞、改善细胞代谢、激活衰老细胞的功能”。

人体内的细胞每时每刻都发生在变化。那当我们衰老时，我们的免疫细胞会发生怎么样的变化呢？人体的免疫系统又会发生怎么样的变化呢？

近期，发表在《Cells》杂志上的研究以NK细胞为例[1]，为我们展示了随着年龄的变化，人体内的细胞所发生的变化，并告诉人们年龄相关的NK细胞功能障碍的表现和驱动因素，以及提高NK细胞免疫力的方法。了解和解决与年龄有关的NK细胞功能下降问题，对于改善年龄相关的疾病和减少死亡风险非常重要。

NK免疫细胞在抗击癌症、衰老和感染等疾病中发挥着重要作用。随着年龄增长，我们的免疫系统也会逐渐衰退，这就是所谓的免疫衰老现象。不过，关于免疫衰老，很少有人提到与年龄有关的NK细胞功能问题。事实上，NK细胞是监控衰老细胞免疫状况的核心参与者之一。

随着年龄的增长，我们的NK细胞的毒性能力会下降，这可能是老年人容易感染病毒、患病风险增加以及衰老细胞和癌细胞增加的主要原因。

针对这一问题，越来越多的研究致力于了解NK细胞的生物学特征以及随着年龄增长NK细胞发生的功能变化。

随着年龄增长，功能失调的NK细胞往往表现为NK效应能力的下降，例如NK细胞毒性减弱，IFN-γ分泌减少，穿孔素和颗粒酶的表达降低。

NK细胞在成熟过程中受到局部微环境的影响，而这些环境在衰老过程中或异常细胞部位的变化时可能扭曲NK细胞的行为。也就是说，老化的环境，对NK细胞的功能产生影响。

图1. NK细胞衰老的表型、功能和影响因素[1]

在信号转导方面，老年人的NK细胞表现出Ca2+动员减少、穿孔素表达和释放减少。此外，所有NK细胞亚群的端粒长度都随着年龄的增长而减少。CD56bright NK细胞减少幅度最大。端粒损耗是随着年龄增长NK细胞功能下降的潜在因素，但需要进行更多的研究以确定对细胞毒性的任何实际功能影响。

研究表明，从年轻小鼠中分离的NK细胞移植到老年小鼠后，其在离体实验中的功能明显受损，而从老年小鼠转移到年轻小鼠的NK细胞似乎完全恢复了其细胞毒性潜力[2]。这些发现表明宿主组织得微环境对衰老过程中NK细胞功能有很强的影响。老化的环境可能缺乏促进NK细胞发育和存活所需的刺激因子，例如重要的细胞因子IL-2和IL-15。

衰老细胞被认为是退行性衰老过程的主要推动因素，并导致特定的衰老疾病。NK细胞是一种主要的淋巴细胞，负责清除衰老细胞以及患病组织，参与伤口愈合、发育和其他生理过程。越来越多的研究认为，当我们解了NK细胞功能下降的原因后，就可以制定治疗策略，恢复或增强NK介导的衰老细胞免疫监视。

第一种方法是针对与年龄相关的缺陷，扭转这一进程中NK细胞内在能力的下降。尽管我们尚未完全了解衰老对NK细胞毒性的影响，但已知的机制可能使我们能够针对引发和促使NK细胞功能下降的其他因素，恢复对癌变细胞、病毒感染和衰老细胞的免疫监视。

第二种方法是针对衰老细胞逃避免疫清除机制，增强免疫监视能力。这些机制包括衰老细胞表面的基质金属蛋白酶（作为SASP的一部分）脱落，减少NK细胞与衰老细胞的结合，以及抑制受体HLA-E的上调。

第三种方法是通过扩增和潜在工程化的NK细胞，加强免疫系统内源的攻击武器。在癌症治疗中，CAR-NK细胞相比CAR-T细胞具有一些潜在的优势。

首先，NK细胞释放的细胞因子不太可能引起全身炎症反应，避免了像CAR-T细胞治疗中的“细胞因子释放综合征”副作用。另外，CAR-NK细胞在体内的持续时间不像CAR-T细胞那样长，减少了移植物抗宿主病和恶性转化的风险。如果CAR系统的表达丢失或其靶抗原不存在于靶细胞亚群中，CAR-T细胞将丧失细胞毒性能力，而CAR-NK细胞则通过其天然受体作为备用系统，继续对异常细胞进行攻击。

最近的临床试验发现，与CAR-T疗法相比，CAR-NK细胞免疫疗法不仅更有效，而且成本更低（使用现成的NK细胞），降低了对免疫检查点的依赖，并减少了非特异性神经毒性的风险[3,4]。