57%脑萎缩降幅！32项临床证实：干细胞及外泌体改善认知，鼻喷尤其适合老年人

最新系统综述汇总32项研究证实：

（1） 间充质干细胞能精准靶向β淀粉样蛋白沉积和神经炎症，从根源修复神经元。

（2） 临床数据显示，干细胞可显著改善认知功能，延缓脑萎缩——中剂量组全脑萎缩速率降低57%，且安全性良好，无严重不良反应。

（3）静脉输注、鼻腔给药等无创方式尤为适合老年患者。

本文根据最新文献，盘点干细胞治疗痴呆的临床概况。帮助大家进一步了解这一领域的前沿进展。

全球每 3 秒就新增 1 例痴呆患者！世卫组织数据显示，目前全球痴呆患者已达 5500 万，2050 年将飙升至 1.39 亿，而传统药物仅能缓解症状，无法逆转神经元损伤、阻断病情进展。

就在老年痴呆干预方式陷入瓶颈之际，干细胞及其衍生物凭借神经修复、抗炎抗淀粉样蛋白沉积的多重潜力，成为老年痴呆干预最具颠覆性的新赛道。

日前，一项发表于《International Journal of Emergency Medicine》名为“Stem cell therapy use in patients with dementia: a systematic review”的系统综述，汇总了相关的32 项权威研究（21 项临床试验 + 11 项临床前研究），全方位拆解干细胞干预老年痴呆的临床现状、细胞种类、给药方式及安全现状，为大众揭开这一前沿疗法的发展现状。

（图片可见参考文献1）

现有的神经退行性疾病的干预策略，如胆碱酯酶抑制剂和 NMDA 受体拮抗剂，效果有限，且常伴有显著副作用，包括胃肠不适、头晕和认知恶化等等。

并且，以上这些干预方案无法阻止或逆转疾病进展，因此寻找一种创新方法来解决神经退行性退行的根本原因成为了切实的临床所需。

而干细胞凭借自我更新、多向分化、免疫调节、神经营养支持四大核心特性，可从根源靶向痴呆两大病理：β 淀粉样蛋白斑块沉积、神经慢性炎症，成为唯一有望实现 “修复 + 逆转” 的治疗方案。

下图的表格所展示的是利用多种干细胞疗法治疗痴呆症模型小鼠的临床前研究及相关治疗结果总结。以下将从三个部分进行相关展开。

图片来自参考文献1

临床研究筛选出多项安全性高、适配痴呆干预的干细胞临床，其中间充质干细胞（MSCs）成为绝对主流，各类细胞特点及应用现状如下：

（1）围产组织来源间充质干细胞

临床试验应用最多的细胞类型，免疫原性低、无需严格配型，可分泌抗炎因子、保护神经细胞，多项完成的 Ⅰ 期试验均以此为核心研究对象。

代表试验：NCT01297218、NCT02054208、NCT02672306 等。

（2）骨髓间充质干细胞（BMSCs）

来源于成人骨髓，抗炎与组织修复能力突出，多用于静脉输注方案。

目前 NCT03724136、NCT02795052 等试验正在招募受试者。

（3）脂肪来源间充质干细胞（AD-MSCs）

取材便捷、增殖能力强，分为自体与异体两种，部分试验（NCT03117738）采用自体脂肪 MSCs 静脉输注，是临床热门备选细胞。

（4）间充质干细胞外泌体（MSCs-Exos）

无需移植活细胞，规避肿瘤风险与免疫排斥，通过鼻腔给药即可起效，NCT04388982 试验正重点探索其对阿尔茨海默病的疗效，结果待发布。

在临床上，给药途径直接决定干细胞能否穿透血脑屏障、靶向受损脑区，现有临床试验已探索出 6 种主流方式，适配不同病情与治疗需求。

（1）静脉输注（IV）

最常用、创伤最小的给药方式，适用于多数轻症痴呆患者，操作便捷、耐受性好。缺点是部分细胞被外周组织截留，抵达脑部的细胞数量有限。

代表试验：NCT03117738、NCT02600130。

（2）脑内立体定向注射

精准靶向海马体、脑室等痴呆受损核心脑区，局部细胞浓度高、修复效果直接。属于有创操作，存在感染、颅内轻微损伤风险，多用于中重度患者。

（3）脑室内输注（IVT）

通过脑室腔给药，借助脑脊液循环扩散至全脑，兼顾靶向性与扩散性。部分受试者给药后 36 小时内出现发热、头痛、恶心等急性反应，均可自行缓解。代表试验：NCT02054208。

（4）脑实质内输注（IC Infusion）

直接注入大脑病变组织，针对性修复神经元损伤，Ⅰ 期试验证实无剂量限制性毒性，但有创操作限制了普及应用。

代表试验：NCT01297218、NCT04040348。

（5）鼻腔给药

无创新型给药方式，干细胞外泌体可通过鼻黏膜 - 嗅神经通路直达脑部，规避血脑屏障阻碍，安全性极高，是未来居家轻量化治疗的重要方向。

代表试验：NCT04388982、NCT02795052。

（6）静脉 + 鼻腔联合输注

兼顾全身免疫调节与脑部局部修复，多项正在招募的试验（NCT04684602、NCT03899298）采用此联合方案，探索最优疗效。

在证实了有效性之后，干预方案的安全性也是十分重要的一个方面，多数试验无严重远期不良反应、无剂量限制性毒性。

少数有创给药方式如脑室内给药，易出现短期急性反应：发热、头痛、恶心呕吐，但均在 36 小时内自行消退。

研究发现静脉、鼻腔无创给药安全性最优，几乎无明显不良反应，适合老年体弱痴呆患者。

对于干细胞干预痴呆的效果，近年来也有越来越多的文献数据发表。

就在近期，Brian G. Rash研究团队在“Nature Medicine“上发表了一篇名为“Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial”的II期临床试验结果，揭示了使用laromestrocel（一种同种异体间充质干细胞疗法）治疗轻度AD的II期临床试验结果。

（图片来自参考文献2）

该项研究的主要临床试验结果如下图所示：

（图片来自参考文献2）

从上图我们可以得知，经4个月治疗及随访观察显示，干细胞干预可有效改善轻度阿尔茨海默病患者认知功能，中、高剂量组MoCA与MMSE-2评分提升明显；

干细胞干预能显著延缓全脑及左侧海马体体积萎缩，其中中等剂量组全脑萎缩速率降幅达57%，同时可明显下调神经炎症水平；

且各治疗组严重不良事件发生率与安慰剂组无差异，无干细胞干预相关严重不良反应，用药安全性良好。

第二篇文献是《Alzheimer’s & Dementia》杂志上发表的研究显示，在一项针对9名轻度至中度阿尔兹海默病患者进行的一期临床试验中，评估了通过立体定向脑注射方式注入人间充质干细胞从而治疗AD。

在长达24个月的随访期间，没有患者出现任何包括发烧在内的严重不良事件。

试验结果表明，采用立体定向技术将间充质干细胞注入海马和楔前叶是可行的、安全的，并且患者耐受性良好。

（图片来自参考文献3）