《自然》子刊：1亿剂量的间充质干细胞，让瘫痪病人重新站立

来源：博雅

日期： 2024.04.19

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引言

梅奥诊所的一项研究表明，患者自体脂肪干细胞治疗脊髓损伤是安全的，有潜力改善创伤性脊髓损伤后的感觉和运动。这项研究结果于今年4月初发表在自然子刊Nature Communications 杂志上，10名患者中有7名肌肉运动群的力量增强，对针刺和轻触的感觉增强。克里斯·巴尔是梅奥诊所的第一个病人，干细胞治疗使他从颈部以下瘫痪的状态转变到可以自己站立和行走。这项试验向我们表明，干细胞在治疗脊髓损伤方面是安全的，并且有潜在的益处。这可能是我们在神经外科、神经科学和脊髓损伤治疗领域的一个里程碑。

近年来，干细胞被广泛用于人体各大系统疾病的治疗，被喻为“人体的修理箱”，这其中便包括无法通过自体机体修复的脊髓损伤，脊髓损伤通常会造成患者终身残疾，如终身瘫痪等，目前治疗手段及治疗效果均十分有限。

梅奥诊所的一项研究表明，患者自体脂肪干细胞治疗脊髓损伤是安全的，有潜力改善创伤性脊髓损伤后的感觉和运动。今年四月，这项发表于Nature旗下子刊《Nature Communications》的临床试验[1]证实：10名创伤性脊髓损伤患者在接受脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）鞘内注射后，其中7名患者的感觉和运动评分较前改善，未发生严重不良反应。该临床试验结果无疑为脊髓损伤治疗提供全新思路，有望造福广大患者。

克里斯·巴尔是梅奥诊所的第一个病人。七年前，他在一次冲浪事故中颈部以下瘫痪，现在他可以自己站立和行走了，这在一定程度上要归功于这项具有突破性的干细胞治疗。

克里斯·巴尔在接受干细胞治疗时，首先采集了他脂肪中间充质干细胞，并实验室中将干细胞扩增到1亿个细胞的剂量，然后将这些细胞通过腰椎穿刺注入蛛网膜下腔。经过五年多的治疗，巴尔表示这种疗法让他获得更多的独立性，可以更快的行走了。

梅奥诊所的研究人员表示:“这项试验向我们表明，干细胞在治疗脊髓损伤方面是安全的，并且有潜在的益处。这可能是我们在神经外科、神经科学和脊髓损伤治疗领域的一个里程碑。”

间充质干细胞：

通过神经保护和神经再生来治疗脊髓损伤

脊髓损伤常见于各种外伤事故中,其发生后常导致患者偏瘫、截瘫等各种感觉、运动功能障碍。这是由原发性损伤、炎症、脊柱组织变性和疤痕形成的继发性损伤综合作用的结果。据统计[1]，截至 2016 年，美国有超过290,000人患有脊髓损伤，每年新增病例17,000例。然而，目前针对脊髓损伤的治疗手段及疗效均十分有限，仅限于缓解症状，无法达到治疗疾病的目的。因此，迫切需要寻找能够针对性治疗脊髓损伤的新疗法。

近年来，随着以干细胞为代表的再生医学的迅猛发展，研究人员逐渐意识到其在脊髓损伤治疗中的巨大潜力。在这其中，以间充质干细胞（MSCs）最为研究火热。研究证实[2]，MSCs通过神经保护及神经再生两大机制达到治疗脊髓损伤的目的。

间充质干细胞治疗脊髓损伤的机制

01. 神经保护

在脊髓损伤的急性和亚急性期，神经保护是至关重要的治疗目标，也是应尽快到位的第一道防线。随着研究的进展，MSCs对脊髓损伤后的神经保护作用越来越受到关注，因为它们表现出的强大自分泌和旁分泌活性，可发挥抗炎和抗氧化作用，预防神经细胞退行性变和细胞凋亡，促进轴突和髓鞘再生，预防血管损伤，增强血管生成。

然而，目前缺乏关于MSCs在体内分化的确凿实验证据。尽管如此，移植的MSCs仍然能够通过多种机制促进轴突再生，例如提供营养支持、调节急性期炎症反应以及减少疤痕对神经组织的抑制，从而创造有利于轴突再生的环境[2]。

图片来自文献[2]

临床应用实例：

间充质干细胞显著改善运动及感觉功能

发表在自然子刊上的I期试验（ClinicalTrials.gov：NCT03308565）中，最终入组了 10 名受伤时美国脊柱损伤协会损伤量表 (AIS) A级或B 级患者。患者接受自体培养扩增的脂肪组织来源的间充质干细胞（AD-MSCs）鞘内注射，随后进行2年的密切随访。该研究的主要结果是安全性。次要结果包括感觉和运动评分、影像学、脑脊液标记物和体感诱发电位的变化。

结果表明[1]，在安全性方面，未发生严重不良反应，最常见的不良事件是头痛和肌肉骨骼疼痛，在使用了非处方药物治疗后，症状便完全缓解。

在疗效方面，由于本次临床试验为I期临床试验，对疗效仅进行初步评估，10名患者中有7名的美国脊柱损伤协会损伤量表 (AIS)在接受AD-MSCs有所改善，运动及感觉功能改善，有待未来更进一步的评估。

图片来自文献[1]

除此之外，另一项研究[4]利用脐带来源间充质干细胞治疗急性完全性脊髓损伤，结果证实人脐带间充质干细胞可以促进急性脊髓损伤后神经功能的恢复，具有显著的治疗效果。

研究者将20名急性完全性颈（C4-C7）脊髓损伤患者随机分为常规治疗+脐带间充质细胞治疗组和常规治疗对照组，在接受干细胞治疗的12个月后进行随访评估。

脐带间充质干细胞治疗组中，9名患者（45%）从治疗前的ASIA分级（评估脊髓损伤程度）的 A级改善到B级，2名患者（10%）从A级改善到C级。

然而，在对照组中ASIA分级没有改善。此外，干细胞治疗组12个月后的残余尿量测定明显低于治疗前残余尿量测定。然而，对照组的残余尿量在实验前后没有显著差异。

图片来自文献[4]

同样的，在国内，相关研究也在相继开展，如四川大学华西医院脊柱外科的“同种异体脐带间充质干细胞治疗脊髓损伤临床研究”等，相信在不久的将来，也能为国内脊髓损伤患者的治疗带来希望。

02. 神经再生

脊髓损伤患者度过急性和亚急性期后便来到了漫长的慢性期。对于慢性期患者来说，促进损伤后的轴突再生是治疗脊髓损伤慢性期的一个关键目标。众所周知，MSCs是一类具有多向分化潜能的细胞，通过特定的诱导，可以分化为各种类型的细胞和组织。同样的，当MSCs到达损伤脊髓部位时，受到相应细胞因子等分子的刺激，可以向神经样干细胞分化，从而实现脊髓的再生。在动物模型中[3]，脊髓损伤后移植的神经元祖细胞促进了突触形成或轴突延长。

小结

脊髓损伤作为一种致残率极高的疾病，给个人，家庭及社会带来沉重负担，该项I期临床试验结果初步表明了脂肪间充质干细胞鞘内注射在治疗创伤性脊髓损伤的安全性及有效性，未来有待进一步的临床试验证实。此外，关于干细胞用于脊髓损伤治疗仍存在诸多问题有待解决，例如最佳给药途径，最佳细胞来源，如何体外高效扩增细胞以及提高细胞活性等，有待未来进一步研究以及质控体系的完善。相信随着上述问题的解决，在不久的将来定能为脊髓损伤患者带来希望！

参考文献：

[1] Bydon M, Qu W, Moinuddin FM, Hunt CL, Garlanger KL, Reeves RK, Windebank AJ, Zhao KD, Jarrah R, Trammell BC, El Sammak S, Michalopoulos GD, Katsos K, Graepel SP, Seidel-Miller KL, Beck LA, Laughlin RS, Dietz AB. Intrathecal delivery of adipose-derived mesenchymal stem cells in traumatic spinal cord injury: Phase I trial. Nat Commun. 2024 Apr 1;15(1):2201. doi: 10.1038/s41467-024-46259-y. PMID: 38561341; PMCID: PMC10984970.

[2] Chen SY, Yang RL, Wu XC, Zhao DZ, Fu SP, Lin FQ, Li LY, Yu LM, Zhang Q, Zhang T. Mesenchymal Stem Cell Transplantation: Neuroprotection and Nerve Regeneration After Spinal Cord Injury. J Inflamm Res. 2023 Oct 20;16:4763-4776. doi: 10.2147/JIR.S428425. PMID: 37881652; PMCID: PMC10595983.

[3] Lu P, Wang Y, Graham L, McHale K, Gao M, Wu D, Brock J, Blesch A, Rosenzweig ES, Havton LA, Zheng B, Conner JM, Marsala M, Tuszynski MH. Long-distance growth and connectivity of neural stem cells after severe spinal cord injury. Cell. 2012 Sep 14;150(6):1264-73.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22980985/

[4] Wu-Sheng D, Ma K, Liang B, et al. Collagen scaffold combined with human umbilical cord-mesenchymal stem cells transplantation for acute complete spinal cord injury[J]. Neural Regeneration Research, 2020, 15(9): 1686-1700.