Nature发文：会不会得老年痴呆？可能决定于你大脑里的免疫细胞有没有“油滴”

科学家们发现，大脑中的“清洁工”——小胶质细胞，竟然与阿尔兹海默症有着千丝万缕的联系。这项研究发表在Nature杂志上，研究表明，阿尔茨海默病的根本原因可能是小胶质细胞中的脂肪堆积。脂质加工运输相关基因——APOE，尤其是APOE4，与阿尔茨海默病的小胶质细胞中脂滴异常积累密切相关，这一发现可能为阿尔茨海默病的预防和治疗开辟了全新道路。近年来，越来越多的研究人员将阿尔兹海默病的治疗靶点放到免疫细胞身上，包括NK细胞、B细胞、调节性T细胞、树突状细胞等多种免疫细胞有助于缓解阿尔兹海默症的疾病进展。这些研究结果为阿尔兹海默症的治疗带来了新思路。

全球老龄化的浪潮一浪高过一浪，而阿尔茨海默病这个“老年记忆小偷”也越发嚣张，发病率年年攀升。这个困扰无数家庭和医学界的难题，近日有了新突破！科学家们发现，大脑中的“清洁工”——小胶质细胞，竟然与阿尔兹海默症有着千丝万缕的联系。

这些免疫细胞原本负责清理大脑中的废弃物，但现在却发现它们内部堆积了很多的“脂肪球”，也就是脂滴。在过去几十年里，主流观点认为阿尔茨海默病的病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白沉积造成神经元大量死亡。因此这一发现让人大跌眼镜，难道阿尔兹海默症的真相就隐藏在小胶质细胞的小小脂肪堆里？

2024年3月13日，斯坦福大学医学院的Tony Wyss-Coray团队在顶级学术期刊《Nature》上发表了一篇重磅研究论文“APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia”[1]。他们的目光紧紧锁定了APOE基因这位“嫌疑犯”。APOE基因就像个“快递小哥”，负责把脂滴运送到脑细胞里。其中APOE4/E4和APOE4/E3这两种分型特别容易引起阿尔茨海默病的注意。研究团队决定深挖APOE变异的秘密，看看它是否会增加阿尔茨海默病的患病风险。

首先，他们收集了阿尔茨海默病患者的脑组织样本。通过单细胞测序，他们发现了一种名叫ACSL1的脂滴相关酶，这家伙可以让脂滴更容易进入脑细胞。ACSL1在APOE4基因携带者的脑细胞里特别活跃，而且，在APOE4/4基因型的阿尔茨海默病患者中，ACSL1阳性的小胶质细胞简直多如牛毛（图1）。

图1  AD-APOE3/3受试者和AD-APOE4/4受试者人额叶皮层的代表性免疫荧光图像，小胶质细胞标记物IBA1（绿色）、ACSL1（红色）和DAPI（蓝色）[1]

接下来，研究团队又在多能干细胞来源的小胶质细胞（iMG）中让β-淀粉样蛋白（Aβ）这个坏东西过量表达。他们发现Aβ以APOE依赖的方式，诱导ACSL1表达，此外竟然还促进了甘油三酯合成和脂滴积累（图2）。那些携带APOE4或APOE3基因的人，Aβ会让他们的脑细胞堆积更多的脂肪。

更糟糕的是，这些富含脂滴的小胶质细胞还会以APOE依赖的方式导致Tau蛋白磷酸化和神经毒性，让患者病情雪上加霜（图3）。

图2  iMG在fAβ激发后增加ACSL1和甘油三酯脂质合成[1]

图3  小胶质细胞在神经退行性变中的拟议作用示意图[1]

总的来说，这项研究发现，APOE4基因型就像个“坏向导”，引导小胶质细胞走向一个破坏性的脂滴积累状态。一旦遇到β-淀粉样蛋白这样的“坏分子”，小胶质细胞就会变得更加具有破坏性，加剧阿尔茨海默病的发生发展。

小胶质细胞（Microglia）是中枢神经系统固有的免疫细胞，它们具有分枝状的形态，通常被称为“静息小胶质细胞”。

小胶与巨噬细胞在功能上有许多相似之处，比如能够吞噬异物和死细胞，并释放趋化因子和细胞因子，参与免疫反应和修复损伤部位，这些活动对于维持中枢神经系统内稳态至关重要。小胶质细胞还可以参与神经元数量的调控，通过促进神经元的存活或启动神经元发生程序性死亡来维持神经元的数量平衡。

在形态上，小胶质细胞会根据外部环境显著地改变形态。通常，静息型小胶质细胞呈现为小细胞体延伸出细长突起的形态。当它们感知到神经损伤时会被激活，细胞体增大，突起收缩，从而变成类似于巨噬细胞的阿米巴型。这种形态变化反映了小胶质细胞的活化状态，与其在中枢神经系统中的功能密切相关。

小胶质细胞在中枢神经系统中扮演着重要的角色，既参与维持内稳态，也可能在特定情况下加剧疾病恶化。因此，对于小胶质细胞的研究和调控在神经退行性疾病的治疗中具有重要的意义。

Aβ在阿尔茨海默病患者的大脑中堆积起来，就像一堆垃圾，而小胶质细胞就像清洁工人，努力吞噬这些垃圾，帮助抑制病情。

但小胶质细胞有时候也会“叛变”。它们在吞噬过程中释放出的细胞因子和活性氧物质，就像是给阿尔茨海默病火上浇油，让病情变得更糟。所以，小胶质细胞就像个双刃剑，既能帮忙也能添乱，在阿尔茨海默病的发展中扮演着复杂的角色。

鉴于小胶质细胞在阿尔茨海默病中的这种双重角色，现在研究人员正在努力寻找干预办法，要么加强小胶质细胞的“清洁”能力，让它更好地吞噬Aβ；要么抑制它的“叛变”行为，减少它释放的有害物质。总之，小胶质细胞是一个关键的靶点，研究它能为阿尔茨海默病的治疗带来新的希望。

除了小胶质细胞，近年来越来越多的研究人员将阿尔兹海默病的治疗放在更多的免疫细胞上，例如，新的临床研究数据显示，NK免疫细胞有望成为阿尔兹海默症的新型疗法。在一项 1 期临床试验中[2]，10 名阿尔茨海默症患者接受了 NK 细胞疗法，认知功能评分得到了改善。同时研究发现，包括NK细胞、B细胞、调节性T细胞、树突状细胞等多种免疫细胞有助于缓解阿尔兹海默症的疾病进展。这些研究结果为阿尔兹海默症的治疗带来了新思路。

参考文献：

[1]Haney MS, Pálovics R, Munson CN, et al. APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer's disease microglia. Nature. Published online March 13, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07185-7

[2]Stansfield, N. (2023, December 3). NK cell therapy SNK01 improves cognitive function in Alzheimer disease for up to 11 weeks. AJMC. https://www.ajmc.com/view/nk-cell-therapy-snk01-improves-cognitive-function-in-alzheimer-disease-for-up-to-11-weeks