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我国风湿病患者约2亿,浅谈间充质干细胞在风湿病中的临床应用

来源:博雅

日期: 2021.11.26

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数据显示,目前我国风湿性疾病的患者约2亿人。随着风湿病就诊率的逐年增高,临床上面临的问题也愈加显著。在很多人的印象中,“风湿”似乎就是刮风下雨天的时候,身体产生了不适。然而在临床上,风湿病是一种包含200余种病的大类,比如常常看到的类风湿性关节炎、红斑狼疮、干燥综合征、痛风、骨关节炎、强直性脊柱炎等等。


近年来,风湿性疾病的治疗在不断发展,干细胞在这一领域也取得了进展,比如我国已经有间充质干细胞治疗类风湿性关节炎以及骨关节炎等风湿性疾病的新药临床试验审批获批。


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同时国内也相继发布了这一领域的研究突破。近日,国内学者在《干细胞研究与治疗》(Stem Cell Research & Therapy)发表了《间充质干细胞在风湿病中的应用》,进一步总结了这一领域的发展概况。


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间充质干细胞的研究历史


间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSC )是一种多能干细胞,它具有干细胞的所有共性,即自我更新和多向分化能力。间充质干细胞存在于许多组织中,例如骨髓中、骨骼肌、骨外膜和骨小梁等,由于其分化的组织类型十分广泛,因此在临床中应用前景非常广阔。

1867年,德国病理学家Julius Friedrich Cohnheim证实,炎症由白细胞通过毛细血管壁进入组织而造成,而脓液主要是由这些白细胞分解的碎片组成,并首次提出骨髓中存在非造血细胞的观点,并认为成纤维细胞可能来源于骨髓 [1]


20世纪70年代,Julius Friedrich Cohnheim等成功通过贴壁分离培养的方法,从骨髓中分离出一种纤维原细胞,并证明其可在体外大量扩增,并具有定向分化的特征。随后, Prockop, D.J.和Pittenger,M.F分别证明了这种纤维样黏附细胞含有间充质干细胞,具有分泌多种间质组织的能力 [2,3]


1991年,Caplan, A.I.教授首次提出MSCs的概念,他也被业界称为“间充质干细胞之父”。Caplan, A.I.把骨髓中可以黏附于塑料培养皿表面、在体外能高度扩增并具有多向分化潜能的细胞群命名为MSCs。


此后,MSCs进入高速发展阶段。经过这几十年漫长的发展,大量的体外和动物体内实验表明,间充质干细胞对许多疾病具有潜在治疗作用 [4,5]



间充质干细胞治疗类风湿性关节炎


类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一种常见的系统性自身免疫性疾病,以滑膜增生和关节损伤为特征,导致临床上显著的功能损害。类风湿性关节炎的传统药物包括抗炎药物、皮质类固醇和合成疾病修饰抗风湿药物。然而,这些疗法仍然受到一些患者疗效低和严重并发症的限制,包括感染和恶性肿瘤。因此,有必要确定新的治疗方案的类风湿性关节炎。


研究表明,间充质干细胞能够调节其局部环境,通过细胞间相互作用和各种因子的分泌激活内源性祖细胞,并在组织损伤修复中发挥作用。MSCs还可产生多种生长因子和细胞因子,在组织修复和重塑中发挥重要作用。这些特性使间充质干细胞成为治疗类风湿性关节炎的理想药物 [6,7,8]


陆军军医大学研究人员发表在风湿免疫领域期刊《风湿病学年鉴》上的研究成果。与常规间充质干细胞移植治疗相比,间充质干细胞治疗类风湿关节炎的有效率提升了40%,可谓是间充质干细胞治疗类风湿关节炎领域的重要进步 [17]


间充质干细胞治疗强直性脊柱炎


强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一种慢性进行性脊柱炎症性关节炎。TGF-β、PGE2和HLA-G5是MSCs产生的有效免疫调节分子,通过抑制树突状细胞成熟和诱导Treg细胞产生来抑制免疫系统。此外,MSCs可抑制效应T细胞的增殖和活性,如Th1、Th17和细胞毒性T淋巴细胞(CTL),这些细胞参与了AS的发病机制。此外,MSCs产生的吲哚胺(Indolamine, IDO)和PGE2诱导巨噬细胞表型从促炎(M1)向抗炎(M2)转变。因此,MSC治疗可作为改善AS治疗的细胞治疗方法之一 [9,10]


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一项临床研究收取强直性脊柱炎患者 40 例,对照组20例采用免疫及生物制剂利昔单抗,观察组20例采用UC-MSCs静脉输注。结果显示:与免疫及生物制剂治疗相比,采用UC-MSCs治疗的患者总有效率更高、免疫指标明显降低,且患者的疼痛明显缓解,活动指数评分明显下降 [18,19]


间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮


系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种异质性的慢性自身免疫性疾病。SLE的发病机制包括B细胞的活化、自身抗体的产生以及免疫复合物的形成。MSC移植联合免疫抑制治疗可明显改善病情。而且,其疗效呈剂量依赖性,反复注射可延缓疾病进展,减少复发;然而,为了确定合适的剂量和多次输液间隔,还需要进行大规模的实验 [11]


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研究表示,MSC可通过多种途径调节炎症因子的释放、诱导免疫耐受、抑制自身免疫反应, 发挥治疗作用。MSC移植治疗SLE有以下优点:①异基因移植不发生排斥反应, 移植成功率高且安全;②移植前无需清髓处理, 无感染、死亡等并发症;③治疗效果好,MSC移植后可长期发挥作用 [12]


间充质干细胞治疗系统性硬化


系统性硬化症(Systemic sclerosis,SSc)是一种慢性自身免疫性疾病。目前对SS尚无安全有效的治疗方法。MSCs具有分化为骨或肌肉细胞以及内皮细胞的潜能。与健康对照组相比,SSc患者MSCs表现出异常的功能活动,如TGF-β、血管内皮生长因子(VEGF)表达增加,内皮细胞分化障碍等,这可能在SSc纤维化的发展过程中发挥重要作用。基于这些发现,异体MSCs移植是一种很有前景的SSc治疗方法 [13,14]


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科研人员对5例系统硬化症患者给予脐带间充质干细胞移植,所有患者均无移植相关不良反应。间充质干细胞移植后患者皮肤厚度评分(MRSS)显著下降,伴有血管炎及难治性皮肤溃疡的患者移植后皮肤溃疡显著好转,血清抗核抗体水平下降,生活质量评分(HAQ-DI)改善。综上,科学家认为间充质干细胞疗法可改善系统硬化症症状,经过初步临床评估安全且有效 [15]


间充质干细胞治疗干燥综合症


干燥综合征(Sjogren’s syndrome,SS)是一种慢性全身性自身免疫性疾病,其特征是淋巴细胞浸润外分泌腺,如泪腺和唾液腺。SS的临床表现复杂,最常见的症状为口、眼干燥,常伴有器官损伤。部分SS患者发生恶性淋巴瘤。由于MSCs具有高增殖、免疫调节和多向分化能力,可抑制多种免疫细胞的增殖分化、炎症因子的分泌和抗体的产生,促进受损组织的修复。因此,MSC给药已成为治疗SS的一种新方法。


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MSCs移植治疗SS的临床研究发现,移植后几乎所有患者临床症状都能改善 [16]血小板减少、溶血性贫、自身免疫性肝病、肠炎等并发症,在移植后症状改善。同时营养状态好转,乏力减轻,体重较前增加。所有患者的临床服药剂量均减少,甚至停用免疫抑制剂和皮质激素。检查发现。移植后血浆抗SSA和抗SSB抗体浓度均下降[20]


小结


总之,间充质干细胞在风湿性疾病中的有效性已被广泛证实。间充质干细胞移植作为一种细胞治疗,可能会造成毛细血管床堵塞、异位成骨、软骨形成等风险,在一定程度上限制了其的临床应用进程。但随着对间充质干细胞生物学特性和临床应用的逐步了解,其将会有更广泛的应用。此外,自体移植间充质干细胞的进一步研究将为其在自身免疫性疾病治疗中的应用提供新的策略。


参考文献:

1. Friedenstein AJ, Lalykina KS. Bone tissue induction and osteogenic presursor cells. Moscow: Izd-vo “Medizina Publ.”; 1973. Russian.

 

2. Friedenstein AJ, Deriglazova UF, Kulagina NN, et al. Precursors for fibroblasts in different populations of hematopoietic cells as detected by the in vitro colony assay method. Exp Hematol. 1974;2:83-92.

 

3. Friedenstein A J, Chailakhyan R K, Gerasimov U V. Bone marrow osteogenic stem cells: in vitro cultivation and transplantation in diffusion chambers [J]. Cell proliferation, 1987, 20(3): 263-272.

 

4. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement [J]. Cytotherapy, 2006, 8(4): 315-317.

 

5. Caplan A I. Mesenchymal stem cells: time to change the name! [J]. Stem cells translational medicine, 2017, 6(6): 1445-1451.

 

6.  Kopen G C, Prockop D J, Phinney D G. Marrow stromal cells migrate throughout forebrain and cerebellum, and they differentiate into astrocytes after injection into neonatal mouse brains [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1999, 96(19): 10711-10716.

 

7. Pittenger M F, Mackay A M, Beck S C, et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells [J]. science, 1999, 284(5411): 143-147.

 

8. Lu L L, Liu Y, Yang S G, et al. Isolation and characterization of human umbilical cord mesenchymal stem cells with hematopoiesis-supportive function and other potentials [J]. haematologica, 2006, 91(8): 1017-1026.

 

9. Yao G, Qi J, Liang J, Shi B, Chen W, Li W, et al. Mesenchymal stem cell transplantation alleviates experimental Sjogren’s syndrome through IFN-beta/IL-27 signaling axis. Theranostics. 2019;9:8253–65.

 

10. Xu J, Wang D, Liu D, Fan Z, Zhang H, Liu O, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell treatment alleviates experimental and clinical Sjogren syndrome. Blood. 2012;120:3142–51.

 

11. Gu F, Wang D, Zhang H, Feng X, Gilkeson GS, Shi S, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clin Rheumatol. 2014;33:1611–9.

 

12. Wang D, Niu L, Feng X, Yuan X, Zhao S, Zhang H, et al. Long-term safety of umbilical cord mesenchymal stem cells transplantation for systemic lupus erythematosus: a 6-year follow-up study. Clin Exp Med. 2017;17:333–40.

 

13. Wang D, Li J, Zhang Y, Zhang M, Chen J, Li X, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in active and refractory systemic lupus erythematosus: a multicenter clinical study. Arthritis Res Ther. 2014;16:R79.

 

14. Wang D, Zhang H, Liang J, Li X, Feng X, Wang H, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in severe and refractory systemic lupus erythematosus: 4 years of experience. Cell Transplant. 2013;22:2267–77.

 

15. Sun L, Wang D, Liang J, Zhang H, Feng X, Wang H, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in severe and refractory systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2010;62:2467–75.

 

16. Carrion F, Nova E, Ruiz C, Diaz F, Inostroza C, Rojo D, et al. Autologous mesenchymal stem cell treatment increased T regulatory cells with no effect on disease activity in two systemic lupus erythematosus patients. Lupus. 2010;19:317–22.

 

17. Zhao C, Zhang L, Kong W, Liang J, Xu XY, Wu HY, Feng XB, Hua BZ, Wang H, Sun LY: Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells Inhibit Cadherin-11 Expression by Fibroblast-Like Synoviocytes in Rheumatoid Arthritis. J Immunol Res 2015.

 

18. Flint J, Panchal S, Hurrell A, et al. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding-Part II: analgesics and other drugs used in rheumatology practice [J]. Rheumatology (Oxford), 2016, 55(9): 1698-1702.

 

19. Flint J, Panchal S, Hurrell A, et al. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding-Part Ⅰ: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids [J]. Rheumatology (Oxford), 2016, 55(9): 1693-1697.

 

20.  Mesenchymal stem cell transplantation ameliorates Sjögren's syndrome via suppressing IL-12 production by dendritic cells.Stem Cell Res Ther.2018, 9(1):308


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