【肿瘤防治宣传周专辑】11名患者带大家认识，NK免疫细胞治疗晚期肝癌

2023年4月15-21日是第29个全国肿瘤防治宣传周。今年的宣传周主题是“癌症防治 全面行动——全人群 全周期 全社会”。近年来，随着生物学技术的发展，肿瘤的治疗进入了新的阶段——细胞治疗的时代。

世界卫生组织报告曾显示，我国肝癌的发病率居全球之首，每年新发和死亡肝癌患者约占全球总数的一半。近年来，科研人员将免疫细胞应用到了肝癌的临床治疗研究中，并取得了进展。今天，在肿瘤防治宣传周之际，我们通过《Cancer Immunity and Immunotherapy 》杂志发表的NK细胞治疗晚期肝细胞癌的I期临床实验研究结果 [1]，带大家认识免疫细胞治疗肝癌。

11名晚期肝癌患者接受NK细胞治疗

这项研究涉及的时间范围为2016年3月至2021年6月，共有11名局部晚期肝细胞癌（HCC）患者接受肝动脉灌注化疗（HAIC）联合大剂量NK细胞疗法。这是 NK 细胞疗法与肝动脉灌注化疗相结合的第一项临床研究，其研究结果为晚期肝细胞癌患者带来好消息。

该研究证明，对于标准治疗方式难以治愈的局部晚期肝细胞癌患者而言，肝动脉灌注化疗结合局部大剂量 NK 细胞疗法，是一种安全有效的治疗方法。

△治疗方案：本研究是一项I期临床试验，在晚期肝细胞癌患者中通过肝动脉输注给予 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和顺铂，同时联合局部大剂量 NK 细胞疗法，进而评估局部高剂量自体 NK 细胞联合肝动脉灌注化疗的安全性和有效性。

图2：HAIC 治疗后 VAX-NK/HCC 输注治疗方案示意图。

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△患者选择：从2016年3月至2021年6月，共有11名局部晚期肝细胞癌患者被纳入该试验，他们均为中度和/或局部晚期肝细胞患者，且均无法接受其他治疗方式。11名晚期肝细胞癌患者中，8 名患者为多结节型，3 名患者 为浸润型。此外，有 7 名患者有一个直径超过 5 厘米的大肿瘤。8名和5名 患者分别有超过五个肿瘤和大血管浸润。

△治疗效果：

11 名患者接受肝动脉灌注化疗和NK细胞联合治疗后的治疗反应如下：治疗客观反应率（ORR）为 63.6%，其中 4 例完全响应（CR为36.4%）和 3 例部分响应（PR为27.3%）。此外，两名患者在治疗后病情稳定（SD为18.2%），两名患者病情进展（PD为 18.2%），最终疾病控制率（DCR为 81.8%）。

△治疗后随访生存结果如下：接受NK细胞联合肝动脉灌注化疗治疗后，对患者的平均随访时间为 55.9 个月（范围：44.7-63.4 个月）。所有患者接受治疗后的疾病平均无进展生存时间（PFS）为10.3个月。12个月后有36.4%的患者疾病无进展；24个月后9.1%的患者疾病无进展。平均总体生存时间（OS）为41.6个月。12个月和 36个月时的患者生存率分别为72.7%和54.5%。如图3。

图3：生存结果的 Kaplan-Meier 估计。A：无进展生存期（PFS）；B：总生存期（OS）。

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△治疗后肿瘤标志物水平的变化：

从初筛到末次随访，检测甲胎蛋白（AFP）和维生素K缺乏诱导蛋白水平显著下降。甲胎蛋白由治疗前的305.8 IU/ml降至15.4 IU/ml。维生素K缺乏诱导蛋白水平由182.0 mAU/ml降至49.0 mAU/ml。如图4。

图4：治疗前和治疗后肿瘤标志物水平的变化。A：甲胎蛋白 (AFP) (IU/mL)；B：维生素K缺乏诱导蛋白（又称异常凝血酶原，PIVKA-II）(mAU/mL) 水平。

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结论：该项研究是 NK 细胞疗法与 肝动脉灌注化疗相结合的第一项临床研究，联合治疗客观反应率ORR 为 63.6%，平均无进展生存时间PFS 和总体生存时间OS 分别为 10.3 个月和 41.6 个月。对于标准治疗方式难以治愈的局部晚期肝细胞癌患者而言，肝动脉灌注化疗和局部大剂量 NK 细胞疗法的结合，是一种安全有效的治疗方法。
然而，由于可用的临床数据有限，需要进一步开展联合疗法和单独肝动脉灌注化疗之间的比较研究。未来仍然需要更多的临床数据来验证以推动临床应用转化。

科普：关于肝癌及其治疗

根据世界卫生组织所属国际癌症研究机构 2021 年公布的数据表明，肝癌为全球第6位高发恶性肿瘤，死亡率高居第3位[2]。肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要组织学亚型,占原发性肝癌的 75%-85%[3]。全球每年约有80万患者因罹患晚期肝细胞癌死亡，而在中国，每年有近40万新诊断的肝癌患者，并且有约36.8万的患者因肝癌死亡[4]。

肝癌发生的主要危险因素包括：遗传、表观遗传改变、慢性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素暴露、吸烟、肥胖和糖尿病等。

晚期肝细胞癌的治疗目前仍然缺少有效的方式，肝动脉灌注化疗（HAIC）已被应用于局部晚期肝细胞癌的治疗。肝动脉灌注化疗的优点包括比全身治疗更高的疗效和更低的全身毒性，因为通过肝动脉输注药物可以将化疗药物直接输送到肿瘤细胞。5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和顺铂是最常用的肝动脉输注方案。

近年来，免疫细胞治疗的发展，正逐步给肝癌的治疗带来新选择。目前，从临床试验注册网站上了解到，已经有多项关于免疫细胞治疗晚期肝癌的临床试验正在开展，相信随着这些临床试验的进行及结果的揭露，免疫细胞用于晚期肝癌治疗的安全性与有效性能得到进一步证实，为肝癌的治疗开启新大门。

参考文献：

[1]  Bae W K, Lee B C, Kim H J, et al. A phase I study of locoregional high-dose autologous natural killer cell therapy with hepatic arterial infusion chemotherapy in patients with locally advanced hepatocellular carcinoma[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 13.

[2]  Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.

[3]  Singal A G, Lampertico P, Nahon P. Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends[J]. Journal of hepatology, 2020, 72(2): 250-261.

[4]  Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2018, 68(6): 394-424.

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