回顾20年发展史：干细胞有望会成为慢性不愈伤口的治疗支柱

近日，发表在《World journal of stem cells》杂志的一篇系统综述，回顾了2000年到2019年间干细胞临床治疗慢性不愈合伤口的研究文献[1]。分析发现，20余年间，多种干细胞疗法已被用于治疗各种病因的慢性伤口。

这篇综述利用PubMed、EMBASE、Cochrane、Web of Science和Scopus数据库进行全面搜索，共收录了43篇使用干细胞疗法治疗慢性伤口的文章，结果发现脂肪干细胞、骨髓干细胞、骨髓单核细胞、表皮间充质干细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、胎盘间充质干细胞和脐带间充质干细胞等均已被用于治疗各种病因的慢性伤口。

图片来自文献[1]

皮肤伤口愈合是一个复杂的过程，通常包括：凝血期、炎症期、修复期、成熟期（瘢痕重塑）四个阶段。在一系列调节因素协同作用下，可以促进皮肤损伤修复，最终恢复屏障功能。浅表创伤通常可正常愈合，但是某些伤口由于局部组织缺氧、细菌定植、缺血再灌注损伤和干细胞数量减少，在预期的3个月内无法愈合。

慢性伤口还可能源于多种疾病，包括动脉疾病、糖尿病、血管炎、静脉瓣膜功能不全等。慢性伤口不仅给患者带来长期的疼痛和外貌损伤，也给医疗保健系统带来沉重负担，而且复杂的病理生理学机制使慢性伤口的治疗面临着巨大的挑战。

传统的慢性伤口护理方案是对坏死或感染组织进行清创，然后使用伤口敷料和外用剂来保护伤口免受感染并加速愈合，仅使用标准伤口护理方案治疗效果并不佳。在某些慢性伤口治疗中，如对于糖尿病足溃疡、静脉性腿部溃疡和开放性截肢伤口可以通过减压或者负压进行治疗，伤口边缘可进一步通过电磁疗法、激光疗法、超声疗法和全身氧疗治疗。尽管治疗方案多种多样，但是成功率仍然有限。

干细胞具有自我更新和分化成各种细胞类型的独特能力，而伤口处的干细胞群是受损或耗尽状态，因此干细胞疗法具有治疗慢性伤口的潜力。

同时，与正常愈合的伤口相比，慢性伤口的促炎性细胞因子、活性氧、蛋白酶和衰老细胞水平升高，干细胞可以通过上调免疫系统和分泌所需的细胞因子和生长因子，以及通过改善伤口处的细胞信号传导、调节相关活性因子水平、改善伤口微环境、促进新血管形成等促进皮肤再生。

脂肪干细胞(ADSC)是一类间充质干细胞，它可以促进血管生成，增加生长因子和细胞因子的分泌，并且在伤口愈合的再上皮化阶段通过直接细胞接触和旁分泌作用促进真皮成纤维细胞增殖。

ADSCs是在治疗慢性伤口中临床应用较多的干细胞类型之一，尤其对严重放射损伤、慢性溃疡、下肢静脉溃疡、慢性瘘管等慢性伤口具有良好的治疗效果。

有研究使用ADSCs治疗继发于外周动脉疾病的慢性溃疡，结果显示所有接受治疗的患者的溃疡大小、深度、疼痛和经皮饱和度均有所改善，并且在10例的病例中，有6名患者溃疡完全愈合[2]。

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也有研究将ADSCs接种到水凝胶载体中，可有效增强干细胞相关基因的表达和存活，从而促进伤口愈合[3]。

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但在使用ADSC时，仍存在一些挑战：体外培养时，ADSC会发生衰老和趋化因子标记丢失，这对于干细胞归巢和移植影响较大；脂肪组织的代谢活性和增殖和分化能力与脂肪组织取材部位以及患者的年龄和性别有较大关系。

脐带间充质干细胞(UMSCs)是从脐带组织中分离的间充质干细胞群。UMSCs可以分泌促进伤口愈合的生长因子，并且能够分化为成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞，促进伤口愈合。UMSCs 已被用于治疗慢性糖尿病溃疡，并显着减少溃疡大小以及伤口愈合所需的时间。有研究将接种在无细胞羊膜支架上时，UMSCs可促进组织再生并改善伤口愈合结果。

在一项随机临床试验中，5名慢性糖尿病患者纳入研究，研究者使用接种UMSCs的羊膜覆盖患者创面，每3天一次，随访1个月。结果显示治疗组创面愈合时间明显缩短，在治疗6天和9天后创面大小明显缩小，显著促进糖尿病慢性创面愈合。

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胎盘间充质干细胞(PMSCs)可以通过释放营养介质、促进新血管形成、募集内源性祖细胞以及促进细胞分化、增殖和细胞外基质形成来刺激伤口愈合。

在一项单中心、开放标签的临床试验中，PMSCs被用于治疗慢性静脉溃疡。与标准治疗相比，冷冻保存的PMSCs的促进慢性静脉溃疡愈合的效果更加明显。值得一提的是，当无菌胎盘组织中冷冻保存时，可以优化PMSC的治疗，这可能是由于冷冻保存可以保护胎盘组织成分（包括生长因子和富含胶原蛋白的细胞外膜）不被降解。

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越来越多的文献表明，多种干细胞已在体外和体内临床研究中显示出治疗慢性伤口的巨大潜力，不过当前临床试验数据仍有限；并且不同患者慢性伤口的病因具有多样性，因此，慢性伤口的个性化疗法是十分必要的。

此外，干细胞治疗效果还取决于患者的年龄、性别以及干细胞的供体部位、培养和恶性转化的可能性，干细胞治疗慢性伤口的真实效果还需要更多、更全面的临床研究结果支撑。

近年来，新兴的组织工程为伤口治疗提供了新的方向和希望，很多研究使用电纺丝支架、水凝胶或其他载体材料进行细胞递送，这些材料被开发用作伤口敷料的同时，还可能保护干细胞在伤口部位的存活，增强细胞增殖和分化，促进皮肤再生修复。

我们期待，随着干细胞临床治疗研究的深入与新型伤口敷料的开发，基于干细胞的治疗在未来可能会成为慢性伤口治疗的支柱。

参考文献：

1. Raghuram AC, Yu RP, Lo AY, et al. Role of stem cell therapies in treating chronic wounds: A systematic review. World J Stem Cells. 2020;12(7):659-675.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32843920/

2. Marino G, Moraci M, Armenia E, et al. Therapy with autologous adipose-derived regenerative cells for the care of chronic ulcer of lower limbs in patients with peripheral arterial disease. J Surg Res. 2013;185(1):36-44.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23773718/

3. Garg RK, Rennert RC, Duscher D, et al. Capillary force seeding of hydrogels for adipose-derived stem cell delivery in wounds. Stem Cells Transl Med. 2014;3(9):1079-1089.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25038246/

4. Hashemi SS, Mohammadi AA, Kabiri H, et al. The healing effect of Wharton's jelly stem cells seeded on biological scaffold in chronic skin ulcers: A randomized clinical trial. J Cosmet Dermatol. 2019;18(6):1961-1967.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31127705/

5. Farivar BS, Toursavadkohi S, Monahan TS, et al. Prospective study of cryopreserved placental tissue wound matrix in the management of chronic venous leg ulcers. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2019;7(2):228-233.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30621916/