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新综述:对于癌症治疗,间充质干细胞具有哪些潜力?未来走向如何?

来源:博雅

日期: 2022.03.03

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日前, 发表在 《World Journal of Stem Cells》杂志上的综述阐述了间充质干细胞对抗肿瘤的特性,证实了干细胞疗法较为安全;针对临床研究方向,未来可以考虑通过对间充质干细胞进行修饰来突破局限[1]


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间充质干细胞治疗癌症潜力巨大


  人体成体组织持续再生和功能维持主要依赖于间充质干细胞,间充质干细胞具有抗纤维化、抗炎、抗凋亡、免疫调节和促血管生成等生物学特性,被广泛用于人类各种疾病的治疗。


 近年来,一些研究表明间充质干细胞具有全身给药后定向趋化癌细胞的能力,可被用作针对肿瘤的细胞毒性药物靶向载体。


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一些临床试验甚至将间充质干细胞用作直接抵抗实体肿瘤进展的治疗药物。间充质干细胞在癌症治疗方面具有巨大潜力,并已被证实是安全的。


再生潜力


间充质干细胞主要通过旁分泌机制刺激组织再生。研究表明[2],间充质干细胞利用其旁分泌作用可以维持骨关节炎模型中软骨的再生和修复,而这一生物学效应主要是通过外泌体来实现。外泌体可介导细胞通讯并参与骨微环境的调节,在骨重塑和骨折愈合中具有潜在调节作用。


免疫系统调节


间充质干细胞可以有效地调节受体免疫系统的反应性。间充质干细胞介导的免疫调节被证明依赖于微环境信号,由特定趋化因子的分泌决定,进而募集淋巴细胞。此外,间充质干细胞可增强某些细胞因子抑制炎症的能力,如干扰素γ(IFN-γ) 和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。


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图片来自文献[1]


归巢效应


间充质干细胞具有自发到达受损或发炎组织以及原发性或转移性癌症肿块的特殊能力。


尽管尚未完全阐明,但调节此类过程的机制类似于白细胞的粘附和侵袭模型:当与炎症微环境中的内皮细胞接触时,循环间充质干细胞通过物理作用减速停留,通过选择素与内皮细胞相互作用,进一步激活触发牢固的细胞粘附。粘附牢固的间充质干细胞通过细胞旁和跨细胞渗出穿过内皮细胞,在趋化因子作用下到达炎症组织或肿瘤病灶。


02

      间充质干细胞治疗癌症的临床现状


间充质干细胞现在已被广泛应用于创伤学、心脏病学、神经病学等领域。在肿瘤治疗方面,已有研究表明[3]间充质干细胞与造血干细胞的共同移植是一种潜在有效和安全的治疗方法,可改善患有严重再生障碍性贫血的儿童和青少年的骨髓移植结果。


一项神经母细胞瘤相关研究表明,经改良的间充质干细胞可稳定肿瘤的进展。多项临床试验甚至将间充质干细胞用作直接抵抗实体肿瘤进展的治疗药物。


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图片来自文献[1]:间充质干细胞在一些临床试验中被用作直接针对抵抗实体癌进展的治疗产品。

03


  改良间充质干细胞,发挥更大抗癌功效



不过,目前间充质干细胞在抗癌领域仍然需要更多的探讨,包括如何突破疗效的局限性,如何提高安全性等等。例如,注入的间充质干细胞中实际归巢于肿瘤病灶的数量并不足以减少肿瘤的生长,基于间充质干细胞的细胞治疗必须需要进一步的改良。近年来,科学家采用了基因改造等策略。


基因改造:基因改造是最常用的调整间充质干细胞特性的方法之一:间充质干细胞容易受到复制缺陷重组病毒的感染,从而导致特定蛋白质的表达增加。腺病毒、逆转录病毒和慢病毒通过整合到宿主基因组中来诱导外源蛋白的稳定表达。

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间充质作为化疗药物输送的工具:研究发现,在培养容器中短暂暴露后,间充质干细胞可以吸收化学治疗药物,如阿霉素、紫杉醇或吉西他滨。去除药物后,间充质干细胞可以通过被动扩散和外泌体分泌局部释放其有效载荷,进而诱导癌细胞死亡。因此,在向癌细胞迁移和归巢后,间充质干细胞可以在肿瘤基质中释放活性物质,诱导局部癌细胞溶解。


慢病毒转导诱导:利用重组慢病毒,可以对间充质干细胞进行修饰,使其过度表达细胞毒性蛋白,从而在间充质干细胞特异性归巢后杀死癌细胞。研究表明,通过慢病毒转导施用过表达 TRAIL 的间充质干细胞可减少胰腺癌和肉瘤以及结肠直肠癌的生长。


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结语:间充质干细胞被认为是一种强大的潜在抗癌武器,但用于临床的细胞治疗操作必须保证安全性和有效性,未来仍然需要更多的临床试验来证明其作用,并通过修饰来改善其抗癌特性。随着基因技术以及细胞技术的进一步发展,间充质干细胞有望在癌症治疗领域取得更多临床数据,推进其临床应用进展!

参考文献:

[1] Vicinanza C, Lombardi E, Da Ros F, Marangon M, Durante C, Mazzucato M, Agostini F. Modified mesenchymal stem cells in cancer therapy: A smart weapon requiring upgrades for wider clinical applications. World J Stem Cells 2022; 14(1): 54-75 [PMID: 35126828 DOI: 10.4252/wjsc.v14.i1.54]

[2] Savkovic, V., Li, H., Seon, J. K., Hacker, M., Franz, S., & Simon, J. C. (2014). Mesenchymal stem cells in cartilage regeneration. Current stem cell research & therapy, 9(6), 469–488. https://doi.org/10.2174/1574888x09666140709111444

[3] Ding, L., Han, D. M., Zheng, X. L., Yan, H. M., Xue, M., Liu, J., Zhu, L., Li, S., Mao, N., Guo, Z. K., Ning, H. M., Wang, H. X., & Zhu, H. (2021). A study of human leukocyte antigen-haploidentical hematopoietic stem cells transplantation combined with allogenic mesenchymal stem cell infusion for treatment of severe aplastic anemia in pediatric and adolescent patients. Stem cells translational medicine, 10(2), 291–302. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0345


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