第四款CAR-T疗法上市！可以用别人的免疫细胞给自己治病吗？

近日，免疫细胞治疗领域又传来喜讯，又一款CAR-T疗法获批上市了！

2月5日，美国FDA批准百时美施贵宝的CAR-T疗法Breyanzi上市，用于治疗先前已接受过2种或2种以上系统疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。

试验的数据显示，单剂量Breyanzi治疗的总缓解率（ORR）为73%、完全缓解率（CR）为54%。实现CR的患者表现出持久缓解。

截止目前，全球已有4款CAR-T细胞疗法获批上市，分别是诺华Kymriah、吉利德Yescarta和Tecartus以及百时美施贵宝的Breyanzi，

这4款CAR-T细胞治疗产品都是利用患者自身的T细胞在体外进行修饰扩增培养后再回输进人体之后进行治疗。

全球第一位接受CAR-T免疫疗法的小女孩艾米丽，也是利用自体免疫细胞进行治疗成功摆脱癌症的折磨， 2020年5月，艾米莉业发布了最新照片称自己在自体免疫细胞治疗的情况下已经存活8年了。

在临床研究上，关于自体CAR-T细胞治疗疾病的临床研究也比较多：

思考：能不能用别人的免疫细胞给自己治病？

还是以CAR-T细胞疗法为例，目前用于制备CAR-T免疫细胞的细胞来源除了自体以外，还有一些临床研究采用的是异体免疫细胞。那么，使用别人的免疫细胞，能否带来一样的效果？会不会有风险呢？这些大概是很多人心中都有的疑虑。

有一点大家需要知道的是，目前科研人员正致力于开发“通用型”的同种异体产品——从健康捐赠者的血液中提取T细胞并进行设计，使它们可以被注入任何病人体内。

异体CAR-T细胞疗法的全过程（图片来源：‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells:development and challenges）

这种通用型异体免疫细胞产品具有的优点是：能够大批生产，提前制备好对应的CAR-T细胞，等到有疾病治疗需要的时候再注射到患者体内，减少细胞制备的时间，及时救治病人。同时也可以很好的解决细胞活性的问题，例如一些免疫力低下的患病人群可以使用上更加健康强劲的免疫细胞，帮助人体杀死癌细胞。

然而，截止目前，获批上市的4款CAR-T疗法均属于自体细胞治疗产品，通用型CAR-T疗法目前尚未有上市的产品。

并且，异体CAR-T免疫细胞疗法的研究道路是曲折不平坦的，这一领域的佼佼者Cellectis的临床试验屡次被FDA叫停中断：

Cellectis是一家临床阶段的法国生物制药公司，专注开发基于基因编辑的同种异体CAR-T细胞（UCART）免疫疗法，被认为是“现货型”CAR-T疗法的大佬。

2020年，该公司的同种异体CAR-T细胞疗法UCARTCS1A被FDA叫停，其原因是一例复发或难治性多发性骨髓瘤患者在接受该疗法治疗后死亡[1]。这一消息当时也受到了海内外广泛的关注。

图 | Cellectis 产品 UCART（来源：Cellectis 官网）

其实这并非是第一起被FDA叫停的异体免疫细胞的临床研究，早在2017年， Cellectis的异体免疫细胞治疗产品也被FDA暂停打击，原因是一位急性浆细胞样树突状细胞肿瘤患者在接受UCART123疗法注射后8天去世，死亡原因是细胞因子释放综合征以及毛细血管渗漏综合征[2]。

从风险的角度上看，根据国家药品监督管理局发布的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》[3]，基于自体来源细胞的免疫细胞产品属于低风险产品，而使用异体来源细胞的免疫细胞产品属于高风险产品。

不同类型的免疫细胞治疗产品制备工艺的复杂程度、体内生物学特性存在显著差异，在临床应用中安全性风险也有明显的不同。

一个显著的风险相信大家很容易想到：排斥反应。

首先身体可能在攻击癌细胞之前清除异体来源的免疫细胞，其次，“外来”的T细胞可能会引发广泛的、适得其反的免疫反应。

总而言之，尽管这种异体CAR-T免疫细胞疗法被给予厚望，但是它在安全性上的风险更高，技术要求更高，制备要求也更高，同种异体细胞疗法相对自体细胞疗法仍然不太成熟。

所以，目前很多患者在接受CAR-T疗法的时候自体免疫细胞仍然是首选。

健康的时候存储自己的免疫细胞，防患于未然

采用患者自己的免疫细胞治疗肿瘤同样存在缺陷，因为肿瘤患者都是免疫低下人群，用患者的免疫细胞治疗肿瘤，疗效不稳定，有些患者甚至没有足够的免疫细胞来制备免疫细胞疗法。而采用异体健康人的免疫细胞，又存在安全性等新的问题。

越来越多的专家认为，最佳的办法就是人们可以在健康的时候，把自己健康的免疫细胞储存起来，一旦生病，可用这些储存的健康免疫细胞治疗疾病[4]。

免疫细胞冻存，简单来说就是在人体中抽取血液，然后再将血液中的免疫细胞分离出来，最后利用低温技术对免疫细胞进行长期的保存。

目前免疫细胞冻存大多使用液氮保存，可以将免疫细胞在-196摄氏度的超低温冻存超过20年。并且冻存的免疫细胞在唤醒之后依旧可以保持当初的作用，从而可以保持年轻时候的活力。

 

在年轻的时候将自己充满活力的免疫细胞存储起来，如果在未来不幸罹患了癌症，我们同样可以将冻存的细胞重新唤醒，通过对免疫细胞的大量扩增和对其进行改造帮助我们更好地对抗癌症。这些免疫细胞生命力旺盛，能快速的杀死癌细胞，同时冻存的免疫细胞属于自体细胞，其安全性也更高。

免疫细胞治病过程

近年来，免疫细胞存储的市场规模不断扩大，2016年我国免疫细胞存储市场规模为2.95亿元，较2015年的2.52亿元的2.52亿元增长17.06%，2017年的市场规模达到了4.25亿元，增速达到44.07%[5]。从市场发展的数据来看，已经有越来越多的人认识到了免疫细胞存储的意义。

参考资料：

[1]https://endpts.com/cellectis-slammed-as-fda-puts-a-clinical-hold-on-one-of-their-off-the-shelf-car-ts-for-multiple-myeloma/

[2]https://endpts.com/in-staggering-setback-toxic-reaction-kills-cellectis-first-car-t-patient-forcing-trial-halt/

[3]http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=fa59573f2126039b

[4]http://www.chinadaily.com.cn/dfpd/hlj/2016-06/22/content_25802932.htm

[5]http://www.chyxx.com/industry/201901/705170.html