外囊泡安全吗？Nature子刊重磅研究证实：外囊泡无毒

《Scientific Reports》发表了一项研究。

这项评估了外囊泡的安全性。

研究人员评估了一般毒性、免疫毒性和遗传毒性。

还观察了对中枢神经、呼吸和心血管系统的影响。

结果显示：

在本研究的动物模型、给药剂量和观察周期内，

未观察到明显的全身性不良反应。

这项研究为细胞外囊泡进入临床开发提供了安全性依据。

间充质干细胞具有免疫调节和组织修复能力。

研究发现，间充质干细胞的部分作用，可能来自它们分泌的细胞外囊泡。

细胞外囊泡由细胞释放。

它们可以携带蛋白质、脂质和 RNA 等活性物质，

在细胞之间传递信息。

与活细胞相比，

细胞外囊泡不具有持续增殖能力，

但它是一种复杂的生物制品。

进入体内后，会不会影响血液、免疫系统、主要器官和心血管功能？

这些问题需要系统研究。

近日，一项发表于《Scientific Reports》的研究，

针对人脂肪来源间充质干细胞外囊泡开展多维度临床前毒理与药理安全评估，

覆盖一般毒性、免疫毒性、遗传毒性，同时考察对中枢神经、呼吸、心血管三大关键系统的影响，

为这类细胞外囊泡的后续临床开发，补齐关键的安全性证据链。

本研究使用人脂肪来源间充质干细胞外囊泡。

研究人员先在雄性和雌性小鼠中开展4周重复给药试验。

小鼠接受皮下注射，每周给药3次。

部分动物随后继续观察14天。

研究人员观察了临床表现、体重、血常规、血液生化、免疫细胞和主要器官。

还检测了遗传毒性和重要生理系统。

图1 研究设计与体重变化，图片来自文献[1]。

1）连续4周给药，未发现明显一般毒性

研究期间，所有小鼠都存活。

未观察到与细胞外囊泡相关的异常表现。

小鼠体重没有出现具有毒理学意义的异常。

个别时间点虽有差异，但没有剂量依赖关系。

研究人员认为，这更可能是个体差异。

血液学结果总体稳定。

红细胞、白细胞、血小板、血红蛋白和红细胞压积等指标，

未见给药相关异常。

血液生化检测覆盖肝肾功能、血糖、血脂、蛋白质和电解质。

部分指标有统计学差异，但仍在历史对照范围内。

相关组织也没有病理变化。

因此，这些差异没有被判定为毒性反应。

主要器官的重量、大体解剖和组织病理学均未见明显给药相关异常。

检查涉及肝脏、肾脏、心脏、肺、脾脏和胸腺等组织。

图6 对照组与高剂量组主要器官组织病理学观察，图片来自文献[1]。

2）免疫细胞有波动，但没有表现出免疫毒性

细胞外囊泡具有免疫调节作用。

因此，研究人员重点观察了外周血免疫细胞。

部分小鼠的单核细胞数量出现轻微变化。

雄性低剂量组在给药结束时下降。进入恢复期后，这一变化消失。

雌性部分剂量组的单核细胞数量升高。但变化没有剂量依赖关系。雌雄动物也没有一致趋势。

结合免疫细胞、淋巴器官和组织病理学结果，

研究人员认为，这些变化更接近正常生理波动。

没有形成明确的系统性免疫毒性证据。

图4 外周血免疫细胞表型分析，图片来自文献[1]。

3）遗传毒性检测，没有发现明显异常

遗传毒性是生物制品安全性评价的重要内容。

本研究先开展 Ames 试验，观察细菌是否出现回复突变。

研究人员使用5种细菌菌株，并在有、无代谢活化系统的条件下检测。

细胞外囊泡没有引起明显或剂量相关的回复突变增加。

研究人员还开展了体内骨髓微核试验。

在本研究条件下，细胞外囊泡未显示明显致突变性。

4）神经和呼吸系统，未见明显不良影响

中枢神经系统评价观察了体温、活动、自主神经、神经肌肉和感觉运动功能。

未发现与 细胞外囊泡相关的明显异常。

呼吸系统评价检测了呼吸频率、潮气量和分钟通气量。

给药后观察数小时，三项指标均未见相关异常。

5）心血管系统：体外有信号，体内未见对应异常

研究人员检测了 hERG 钾离子通道。

该通道与心脏复极有关。

部分药物抑制它后，可能增加心律失常风险。

细胞外囊泡在体外对 hERG 电流产生了浓度依赖性抑制。

最高测试浓度下，抑制率约为31%。这是一个需要关注的安全性信号。

但在犬体内遥测实验中，未观察到相关的血压、心率、体温、心电图、QT 间期或 QTc 间期异常。少量心电图波形变化也没有剂量依赖关系。

因此，体外实验出现部分 hERG 电流抑制。但在体内，未观察到相应的心血管功能异常。

本期撰文：海军军医大学 鹌鹑

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

参考文献

[1] Lee JH, Ha DH, Cui SY, et al. Systemic safety and immunophenotypic profiles of human adipose-derived mesenchymal stem cell exosomes: A comprehensive toxicological assessment. Scientific Reports. 2026. doi:10.1038/s41598-026-72593-w.