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临床试验获批!治疗肝病的细胞疗法都有哪些?

来源:博雅

日期: 2021.01.12

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近期,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了针对晚期肝病的新型细胞疗法的IND申请。这是由LyGenesis开发的同种异体细胞疗法,2a期试验将于2021年初进行。


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在模型动物试验中,这种细胞疗法能够安全有效的诱导器官再生,并在体内形成新的血管完善的器官。


研究人员认为,这款疗法有望实现细胞药物治疗肝病的重大突破。


肝脏疾病及其细胞疗法机理


肝脏疾病是发生在肝脏的所有疾病的总称,包括肿瘤性疾病、代谢性疾病、感染性疾病、中毒性疾病、血管性疾病、自身免疫性疾病以及遗传性疾病等,各种肝病严重威胁着人类健康。


肝脏疾病的细胞疗法是近年来兴起的一种新型治疗方式,细胞种类包括间充质干细胞、免疫细胞等。


其中,间充质干细胞通过分泌多种生物活性因子来抑制血清中的炎症细胞的功能,改善肝脏组织中淋巴细胞的增殖情况,促进肝脏修复。另外,间充质干细胞的多分化性使得其在移植后分化成肝脏组织细胞,实现肝脏的“再生”。


免疫细胞可以通过调动人体的防御机制以调节机体免疫力、增强抗癌能力,从而实现阻止或抑制肝脏肿瘤生长、转移的目的。


细胞疗法治疗肝病是一个极其复杂的过程,详细的机理还有待更多的临床前和临床研究进行探索。


 肝脏疾病的细胞治疗临床概况


(1)干细胞治疗


间充质干细胞已经被证明在多种疾病中具有良好的治疗作用。在我国,间充质干细胞治疗肝脏疾病已经有多个研究项目通过了备案。


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国内已经有多个文献阐述了间充质干细胞治疗肝病的效果。在一项针对110名慢加急性肝衰竭患者的开放标签、非盲随机对照研究中[1],采用间充质干细胞治疗的实验组的累计生存率(73.2%)大于对照组(55.6%),实验组患者除了部分发热现象外,没有出现明显的副作用。


与对照组相比,间充质干细胞治疗后显著改善了血清总胆红素和终末期肝病评分模型等临床试验指标。这些结果证明了同种异体间充质干细胞移植治疗慢加急性肝衰竭的有效性。


2017年在线发表于《Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology》的一篇文章总结了14项间充质干细胞联合药物治疗肝硬化疾病的临床结果[2]。与传统药物治疗相比,间充质干细胞表现出更好的治疗效果:患者肝功能明显改善,总胆红素、丙氨酸转氨酶等指标明显降低,而血清白蛋白、胆碱酯酶等指标明显升高。这篇综述中所列举的临床试验涵盖了近720名患者,样本量较大,充分说明干细胞治疗肝病的可行性和有效性。


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图片来源文献[2]


(2)免疫细胞治疗


近年来,免疫细胞治疗肝病也取得了进展。陆续发表的研究证实了自然杀伤细胞(NK细胞)等治疗肝脏恶性肿瘤的安全性及有效性。


在一篇发表的文献中[3],10例经手术切除、肝动脉介入、微波消融或放化疗后的恶性肝肿瘤患者,在回输NK细胞后——NK细胞来源于其直系亲属, 5例患者表现出精神、体力的好转,有1例出现短暂不良反应,对症处理后消失。24小时后,所有患者的肝脏功能未出现负面的变化。



随访期间,3个月的有效缓解率为80%,总体生存率为100%,6个月的有效缓解率为80%,总体生存率为90%,12个月的有效缓解率为60%,总体生存率为80%,36个月的有效缓解率为30%,总体生存率为50%。


尽管在接受异体NK细胞治疗的3年生存率为50%,但是患者短期内的生活质量得以提高,临床症状得到缓解,表明该方法在恶性肝肿瘤的治疗中有一定的应用价值。


(3)肝细胞治疗


由于肝病的高发病率和致死率,肝移植是治疗终末期肝衰竭的唯一有效方法,但是供体器官数量稀少,难以满足需求。


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考虑到肝细胞是执行肝脏功能的主体,近年来,科学家们开发出了肝细胞移植治疗肝功能衰竭、肝脏代谢紊乱等疾病。


一名26岁的妊娠晚期病例,患者被诊断为妊娠急性脂肪肝。分娩后,尽管采取了所有严格的临床管理措施,患者的病情仍发展为IV级脑病,并没有改善。IV级脑病3天后,患者被注射数量为3 x 108人胎肝细胞,胎肝细胞输注24小时后,患者的意识水平开始改善,并且在7天内完全康复[4]。


这项研究向人们展示了肝细胞治疗肝病的前景,但类似的临床研究应用需要通过医学伦理的审核。


展望


到目前为止,在肝脏疾病的细胞治疗过程中,细胞处理和细胞移植技术方面已经获得了相当多的经验,使临床治疗成为可能,这将为未来新技术的应用提供一个平台。然而,由于各项研究细节之间存在差异性,在未来的临床试验中建立细胞治疗的标准化规则,将有助于快速实现细胞治疗肝病的临床应用。


参考文献

[1] Lin B L,Chen J F,Qiu W H,et al. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute -on-chronic liver failure:a randomized controlled trial. Hepatology,2017,66(1):209-219.https://doi.org/10.1002/hep.29189

[2] Sang W, Lv B, Li K, et al. Therapeutic efficacy and safety of umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation for liver cirrhosis in Chinese population: A meta-analysis. Clinics and research in hepatology and gastroenterology, 2018, 42(3): 193-204. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2017.11.003

[3]李莉,周丰,王晓今,徐以兵,施莉琴,李震宇,周桁,傅青春,陈成伟.NK细胞治疗肝脏恶性肿瘤疗效评价的安全性及有效性[J].肝脏,2020,25(10):1055-1057+1061.

https://kns.cnki.net/KXReader/Detail?TIMESTAMP=637459013881107265&DBCODE=CJFD&TABLEName=CJFDLAST2020&FileName=ZUAN202010013&RESULT=1&SIGN=ZR0wVrA0M%2fpAv6gIwW9OcHL2YLk%3d

[4] Khan A A, Habeeb A, Parveen N, et al. Peritoneal transplantation of human fetal hepatocytes for the treatment of acute fatty liver of pregnancy: a case report. Tropical gastroenterology: official journal of the Digestive Diseases Foundation, 2004, 25(3): 141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15682663/



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