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间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的三大机制

来源:博雅

日期: 2020.07.02

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2020年6月4日发表在《干细胞转化医学》杂志上的一项在小鼠身上进行的新研究结果表明,间充质干细胞及其衍生的细胞外囊泡(MSC-EVs)具有保护大脑神经元和防止进一步退化的特性。


首次通过鼻腔通道输送的MSC-EVs可以抑制小鼠大脑中小胶质细胞的激活,增加了树突棘的密度。小胶质细胞介导中枢神经系统的免疫反应,是阿尔茨海默病的靶点[1]。


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《干细胞转化医学》主编表示:这项研究成果为阿尔茨海默病的治疗提供了一个有效的疗法,可以通过人体临床试验进行测试,这项工作值得继续推进。”


阿尔茨海默病小科普


阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的衰老性神经退行性疾病,最显著的特征是大脑皮层中神经元和突触的慢性丧失,以及大脑质量的显著降低。全球有2600多万人患有阿尔茨海默病,且患病人数不断增加[2]。


由于没有治愈的方法,人们迫切需要更好地了解阿尔茨海默病的发病原因,以便开展预防策略。阿尔茨海默病是一种多因素病因的复杂疾病。虽然通过对遗传物质研究和借助生物信息学方法确定了多种影响因子,并开发了多种临床研究药物,但几乎所有的阿尔茨海默病药物治疗测试效果均不是很理想。因此,预防和减缓阿尔茨海默病的发展迫在眉睫。


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间充质干细胞是一种具有多向分化和自我更新能力的多能干细胞。这些细胞具有神经保护和再生的特性,可通过影响先天和适应性免疫系统来改善一些难治性神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病等。


间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的机制


(1)间充质干细胞通过增强自噬和增加淀粉样蛋白降解缓解阿尔茨海默病。


目前的证据表明,自噬在阿尔茨海默病中起着核心作用,自噬系统功能障碍可能导致淀粉样蛋白-羟色胺的积累。


研究发现间充质干细胞能提高自噬,从而对神经元产生保护作用,间充质干细胞还可以通过调节细胞外间隙β淀粉样蛋白(Aβ)沉积,增加神经元生存能力和和增强自噬相关蛋白LC3-II表达[3]。


这些结果表明,间充质干细胞显著增强了自噬溶酶体的形成和对阿尔茨海默病的缓解,通过调节自噬通路,间充质干细胞修复阿尔茨海默病脑损伤。


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(2)间充质干细胞外泌体可减轻阿尔茨海默病


间充质干细胞具有强大的保护和抗炎能力,通过释放一种由可溶性因子和细胞外囊泡组成的分泌体,可以治疗多种疾病。间充质干细胞具有亲代细胞的许多有益特性,包括淀粉样蛋白降解能力、免疫调节能力和神经营养能力。因此,间充质干细胞是一种治疗神经退行性疾病的有效武器,包括阿尔茨海默病。


研究显示,将间充质干细胞注射到患有阿尔茨海默病小鼠的脑内新皮质中,间充质干细胞分泌的胞外囊泡可抑制海马体中营养不良的神经元突起数量,可减轻阿尔茨海默病[4]。


(3)间充质干细胞外泌体促进神经发生和认知功能恢复。


研究表明,间充质干细胞来源的外泌体可以增强神经可塑性,改善认知障碍。通过注射淀粉样蛋白聚集物建立阿尔茨海默病小鼠模型。通过给阿尔茨海默病小鼠注射间充质干细胞来源的外泌体,可刺激脑室下区神经发生,减轻淀粉样蛋白诱导的认知障碍。这些发现为开发阿尔茨海默病治疗药物提供了可能性[5]。


展望


间充质干细胞具有来源广、免疫原性低、免疫调节等多项独特优点,在多种疾病的治疗中都具有广阔的临床应用价值。多项临床前和临床试验均证实利用间充质干细胞治疗阿尔茨海默病具有安全性和可行性。虽然其长期有效性还需要更多的临床试验来验证,但初步的结果显示间充质干细胞具有神经保护和再生特性,促进神经发生和认知功能恢复,对于治疗阿尔茨海默病具有很好的临床应用价值。


参考文献:

1.  Losurdo M, Pedrazzoli M, D'Agostino C, Elia CA, Massenzio F, Lonati E, Mauri M, Rizzi L, Molteni L, Bresciani E et al: Intranasal delivery of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles exerts immunomodulatory and neuroprotective effects in a 3xTg model of Alzheimer's disease. Stem Cells Transl Med 2020.

2. Alzheimer's A: 2012 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement 2012, 8(2):131-168.

3.Shin JY, Park HJ, Kim HN, Oh SH, Bae JS, Ha HJ, Lee PH: Mesenchymal stem cells enhance autophagy and increase beta-amyloid clearance in Alzheimer disease models. Autophagy 2014, 10(1):32-44.

4. Qin C, Lu Y, Wang K, Bai L, Shi G, Huang Y, Li Y: Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells improves cognitive deficits and alleviates neuropathology in animal models of Alzheimer's disease: a meta-analytic review on potential mechanisms. Transl Neurodegener 2020, 9(1):20.

5. Reza-Zaldivar EE, Hernandez-Sapiens MA, Gutierrez-Mercado YK, Sandoval-Avila S, Gomez-Pinedo U, Marquez-Aguirre AL, Vazquez-Mendez E, Padilla-Camberos E, Canales-Aguirre AA: Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote neurogenesis and cognitive function recovery in a mouse model of Alzheimer's disease. Neural Regen Res 2019, 14(9):1626-1634.


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