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科普| 是什么引发了“渐冻症”?未来又将是什么可以治愈?

来源:博雅

日期: 2020.06.30

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自从1997年起,每年的6月21日就是“渐冻人”协会国际联盟选定的“世界渐冻人日”。每年这个时候都会举行活动,帮助社会公众认识运动神经系统相关疾病,旨在引起民众对这种疾病的认识与关注。“渐冻症”最著名的患者莫过于刚逝世的英国物理学家霍金。


2014年由美国波士顿学院前棒球选手发起的ALS(渐冻人症)冰桶挑战风靡全球。随着全球各界大佬纷纷下场挑战,如美国的比尔盖茨、扎克伯克、国内的雷军等。这一项活动也使得更多人认识到这种疾病,同时也可能是为某种疾病能募集到最多款项的慈善活动。



快速了解渐冻症


“渐冻人症状”在医学上也被称为肌萎缩侧索硬化症,属于运动神经系统疾病的一种。患有这种症状的患者会逐渐无力,最终导致瘫痪,并因呼吸衰竭而死亡。这种症状就像是人逐渐被冻住一样,因此俗称“渐冻人症”。


发病率的统计得益于国外较为完善的医疗体系,例如冰岛、意大利,它们对于国民的医保追踪较为完整,故计算出来的数据也比较准确。我国因人口众多,医保联网暂未成熟等原因,缺乏相关有效数据。目前全球比较公认的发病率为1/10万,换句话说,每10万人里面就有1人是ALS患者。据统计,10%的ALS患者都是遗传因素致病的,有家族遗传性,另外90%的患者是没有ALS患病家族史。ALS患者的平均生存期为2-5年。


ALS可能的致病机制


现阶段的研究揭示了遗传性ALS是由基因突变引起的,同时不同地区的人们致病基因的频率有所不同。在亚洲地区最常见的基因突变是SOD1基因,次之是FUS基因、TRDBP基因。从欧美地区的数据来看,他们最高突变频率的致病基因是C9orf72基因,其次才是SOD1、TARDBP、FUS,而C9ORF72在我们亚洲地区的突变率非常低[1]。


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ALS的致病机制还有待研究。通过以往数十年的研究,ALS的致病机制仍然还是不甚清楚,尤其是偶发病例的致病机制。目前所发现的相关致病机制主要包括RNA干扰新陈代谢,受损的蛋白质内稳态,核质运输缺陷、受损DNA修复、兴奋性中毒、线粒体功能障碍、氧化应激、轴突运输中断、神经炎症和膜泡运输的缺陷。


ALS的治疗现状


目前主要的治疗方式包括药物和支持治疗。最广泛使用的药物是利鲁唑(Riluzole)[2],该药物不能治愈或改善症状,但能够明显延长生存时间和延缓气管切开手术。自从利鲁唑推出以来,还有大量的其他分子治疗方法对ALS具有潜在的应用前景,评估这些治疗方法的指标是ALSFRS-R量表。但是绝大部分都没能够在人类临床试验中显示其有效性,仅在ALSFRS-R量表的评分中存在一定的差异。


目前为止也只有2款治疗ALS的药物获得FDA审批——Rilutek和Radicava。


除了药物治疗能够延长生存期以外,还可以采取适当的功能锻炼,呼吸困难者可使用呼吸机,吞咽困难者应摄取高热量的糊状食物,可采用经皮内窥镜胃造瘘(PEG)。这些做法都可以显著延长生存期,但还不能够完全治愈,所以科学家们正在积极发掘一些新的治疗方式。


新的希望——干细胞治疗ALS


研究表明,干细胞治疗ALS具有潜在的优势:干细胞具有分化为神经元样细胞及相关支持细胞的能力,可替代ALS中丢失的神经元和功能不良的星形胶质细胞;移植干细胞通过释放神经保护性营养因子、免疫调节物质来预防现有运动神经元的退化,改变ALS的毒性微环境。


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干细胞治疗ALS已经在动物实验中显示其潜力[3]。无论是胚胎干细胞还是间充质干细胞,都在治疗ALS的动物实验中发挥了一定的作用。相对于其他干细胞,间充质干细胞因为它的来源丰富和采集方便,在许多试验中都被采纳。通过不同的给药途径(静脉、鞘内、颅内以及脊柱内)对小鼠注射间充质干细胞,在运动功能方面的提升,运动神经元缺失的减少以及生存期的延长都表现出了不同程度的积极作用[4]。


近年来,多项临床试验选择了间充质干细胞作为治疗ALS的细胞来源[5]。一项I/Ⅱ期试验表明,在注射间充质干细胞后的6个月,患者病情趋于稳定。另一项临床试验中,64名患者被纳入试验。实验组33名患者接受鞘内注射骨髓间充质干细胞的治疗,对照组31名患者仅接受利鲁唑的治疗。结果显示,两组都没有不良反应发生,在4个月与6个月的随访中发现,接受骨髓间充质干细胞治疗的33名患者ALSFRS-R的分数显著低于对照组。


目前,国际上干细胞治疗渐冻症的新药处于临床研究阶段,有些已经进入到临床后期。例如, 被多次报道的美国头脑风暴公司(BrainStorm)的NurOwn,将间充质干细胞分化成可以分泌神经营养因子的细胞,通过肌肉或脊髓注射。目前这款干细胞疗法正在美国六大顶级医疗中心开展III期临床试验。具体信息如下:


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这是一款自体干细胞疗法,源自于患者自身间充质干细胞,经修饰后再回输到患者体内(在体外采用分化培养基诱导定向分化为能分泌神经营养因子(NTF)的MSC-NTF)。


神经营养因子(NTF)是胚胎、新生儿和成人神经元的有效存活因子,被认为是渐冻症的潜在治疗候选者。将多个神经营养因子递送到患者受损神经元的直接环境中,有望提高患者的存活率,从而减缓疾病的进展,减轻症状。


寄语


疾病虽然可怕,但是人类并不会因此而退缩。就像此次的新冠疫情,相关领域迸发出技术创新灵感,从而在短时间内能够研发出新的药物,对抗疫情。目前干细胞治疗渐冻症具有一定的安全性和可行性,未来仍需要有更详尽的临床试验与科学研究对治疗渐冻症的方案进行完善。希望在未来,“渐冻人”不会再发生因为一口痰咳不出来而绝望逝世的悲剧。



参考资料:

 【1】Mejzini R, Flynn LL, Pitout IL, Fletcher S, Wilton SD, Akkari PA. ALS Genetics, Mechanisms, and Therapeutics: Where Are We Now?. Front Neurosci. 2019;13:1310. Published 2019 Dec 6. 

 【2】Bensimon, G., Lacomblez, L., and Meininger, V. (1994). A controlled trial of Riluzole in amyotrophic Lateral Sclerosis. New Engl. J. Med. 330, 585–591. 

 【3】Goutman SA, Savelieff MG, Sakowski SA, Feldman EL. Stem cell treatments for amyotrophic lateral sclerosis: a critical overview of early phase trials [published correction appears in Expert Opin Ther Pat. 2019 Jul 4;:1-7]. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28(6):525-543. 

【4】 Boulis NM, Federici T, Glass JD, Lunn JS, Sakowski SA, Feldman EL. Translational stem cell therapy for amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol. 2011;8(3):172-176. 

【5】 Oh, K. W., Noh, M. Y., Kwon, M. S., Kim, H. Y., Oh, S. I., Park, J., Kim, H. J., Ki, C. S., & Kim, S. H. (2018). Repeated Intrathecal Mesenchymal Stem Cells for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Annals of neurology, 84(3), 361–373. 


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