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盘点| 治疗脊髓损伤的干细胞疗法都有哪几类?

来源:博雅

日期: 2019.12.27

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脊髓损伤是中枢神经系统的严重创伤,常导致不可逆性的感觉及运动功能丧失。目前,临床治疗采用手术治疗药物治疗及基因治疗等,虽能使脊髓功能得到某种程度的恢复,但均无法有效解决患者截瘫这一难题。随着神经生物学和干细胞技术的发展,细胞移植有望成为治疗脊髓损伤的有效方法。


目前研究认可的干细胞治疗脊髓损伤的作用主要表现在以下三个方面:干细胞具有自身多分化潜能,可发挥替代退变坏死细胞的作用;干细胞能分泌产生抗炎性因子,可抑制损伤病变微环境的炎性反应;细胞可产生许多细胞因子、生长因子以及细胞黏附因子,对于改善微环境促进组织再生起了非常重要的作用。


基于以上这些特性,干细胞治疗被认为是再生医学中最具有应用前景的治疗手段。尽管干细胞移植治疗脊髓损伤是目前神经再生医学最有应用前景的治疗手段,但不同种类干细胞的生物特性及生理功能各异。、


那么,当前哪些种类的干细胞已经被应用到脊髓损伤的临床治疗研究中?都取得了哪些结果?


间充质干细胞


间充质干细胞由于来源容易、生物学作用广泛、无伦理问题和免疫原性低等优点,目前已经成为再生医学临床前和临床实践研究中备受青睐的种子细胞。间充质干细胞主要可以分为骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、胎盘间充质干细胞以及脂肪间充质干细胞等。


科学研究发现将间充质干细胞移植到阿尔兹海默氏病、中风、帕金森病多发性硬化以及脊髓侧索硬化的动物模型中,可以观察到动物的症状得到了有效改善,而且治疗效果也比较令人满意。


今年年初,日本有条件地批准上市了一款治疗脊髓损伤的间充质干细胞疗法。这款干细胞疗法名称为Stemirac——首先要抽取患者的~50毫升骨髓液和血液,并提取其中的间充质干细胞,再在将这些干细胞扩增至5千万到2亿个细胞数量,然后在损伤发生后的3-8周内将扩增后的干细胞静脉注射到患者体内。


所谓的有条件批准进入市场,就是这个团队可以出售这种疗法,并且有7年的时间来证明它的有效性。也就是说在未来7年里,这个团队需要收集参与者的数据,并证明这种疗法的有效性。


11月,梅奥诊所的一项实验性干细胞疗法正在帮助脊髓损伤患者恢复运动和感觉,在发布的病例报告中,梅奥诊所的研究人员描述了在接受该疗法的10名患者中的首位患者的结果:一名加州男子在2017年的一次冲浪事故中受伤,从完全瘫痪、脖子下无感觉到以更快的速度和更长的距离行走。


“第一位患者是超级反应者,但试验中还有其他患者是中度反应者和无反应者,” Mayo神经外科医生,《 Mayo Clinic Proceedings》杂志中的案例研究主要作者Mohamad Bydon博士说。


这名加州男子接受了外科手术,以使其脊柱减压并融合其颈椎骨。治疗运动帮助他获得了一些活动能力,但是大约六个月后,他的进步却停滞了下来。


在他受伤11个月后进行了干细胞注射。当时,他花了58秒才能走10米。三个月后,他将该时间缩短为23秒,力量和灵活性也得到了改善。


Bydon博士说,在患者进行完治疗运动后达到稳定状态后再进行注射测试非常重要,因为研究人员不想将在治疗中获得的任何收益误认为是干细胞起作用的证据。


Bydon博士同时说,他们当时所做的确切工作尚未完全了解,但研究人员正在找出来患者的脊髓液样本。液体中的生物标记物可以解释为什么干细胞注射后患者能够康复,以及为什么有些患者比其他患者恢复更多。


在我国,4年前中国科学院的戴建武教授团队在国际上首次开展了神经再生胶原支架联合骨髓单核细胞(里面含有间充质干细胞)移植治疗脊髓损伤的临床研究,首批4例患者出现运动功能改善。


2年前,广州日报的一则《坐轮椅14年 奇迹站起来》的新闻受到了广泛的关注。国内64岁的脊髓损伤、下肢瘫痪病人陈双喜经过间充质干细胞治疗2年后在中山大学附属第三医院骨科病房里奇迹般地从轮椅上站起来,并在支具辅助下缓慢迈开脚步。

……


胚胎干细胞


胚胎干细胞是一种高度未分化细胞,具有全能性,能分化为成体动物不同组织细胞。由于未分化程度高,可以作为体外细胞分化和调控模型,因此备受青睐。


2010年10月,美国杰龙生物医药公司得到政府首肯,在亚特兰大谢泼德康复中心进行了全球首宗人类胚胎干细胞移植治疗脊髓损伤的实验,并且取得一定成果。


研究发现,将胚胎干细胞诱导分化为神经干细胞,再移植到长尾猴受损的脊髓中,结果猴子运动功能得到显著改善,同时形态学证据表明移植胚胎干细胞的动物脊髓中髓鞘和轴突保持相对较完整。


Geron公司在2011年对“胚胎干细胞在脊髓损伤患者的临床安全性”这一问题进行了Ⅰ期临床试验研究,一些亚急性脊髓损伤的志愿者移植了人胚胎干细胞中少突胶质细胞的前体细胞,遗憾的是,Geron公司的计划在2012年就取消了,临床试验未完成。


为了判断胚胎干细胞移植治疗脊髓损伤患者的疗效,Shroff等领导的项目在2015年获得英国上议院再生医学科学技术委员会认可,将胚胎干细胞通过静脉注射治疗5例下半身瘫痪或者四肢瘫痪的患者,患者都是慢性脊髓损伤,根据美国脊髓损伤协会损伤分级的评分标准,接受治疗中有两人评分没有改变。在随访中,患者在没有接受免疫抑制剂的情况下都没有出现畸胎瘤。


这项研究表明胚胎多能干细胞移植治疗脊髓损伤患者可能是一个有效安全的方法,但是仍然需要更多临床数据的支持。


今年1月,美国生物技术公司Asterias宣布,他们开展的基于人类胚胎干细胞的脊髓损伤治疗试验取得积极结果——注射的细胞确实会驻留在损伤部位,并且大多数受试者的运动能力有改善(22名患者中有21名有改善)。


神经干细胞


神经干细胞是位于神经系统具有多分化潜能和自我更细能力的一种干细胞,一般分布在大脑侧脑室下区、海马的齿状回、脊髓中央管周围。


研究表明,移植神经干细胞到受损的脊髓组织可有效促进机体功能恢复,并且是相对安全的。


神经干细胞在移植到脊髓损伤区域后可分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞,桥接脊髓断端并且重建神经传导通路,改善损伤平面以下的运动及感觉功能。将神经干细胞体外分化为星形胶质细胞后移植,可促进脊髓损伤区空洞的修复,而将神经干细胞诱导分化为少突胶质细胞后移植到脊髓损伤区,可促进损伤区脱髓鞘神经的髓鞘化。


在一项Ⅰ期/ⅠⅠa期临床研究中,将胎脑神经干细胞移植至19名外伤性颈椎脊髓损伤患者,1年后17名患者的运动感觉功能恢复,2名患者运动功能完全恢复,但是感觉功能恢复不完全,没有证据发现肿瘤形成、神经功能恶化、神经病理性疼痛或痉挛的加重。


瑞士的Stem Cells Inc. Company 建立了世界第一个将神经干细胞应用于人脊髓损伤的临床实验研究,并从2011年开始,开展临床Ⅰ/Ⅱ期实验计划去评价慢性脊髓损伤患者应用的安全性和有效性。


此项研究中,有7例患者是全横断损伤,5例患者为不完全脊髓损伤。神经干细胞被直接注射入他们的脊髓,并短期给予他们一些免疫抑制剂。


后期临床资料报告显示,12例当中有8例实际的纳入临床实验范畴。对于全横断的脊髓损伤损伤患者,有4例患者出现感觉功能恢复;而对于不全脊髓损伤患者,有2例明显出现了感觉功能恢复。


展望


干细胞疗法只是研究人员为改善每年全球约500,000例脊髓损伤的治疗方法而进行的众多测试之一,但是,干细胞治疗在重新构筑损伤脊髓和促进功能恢复方面已经展现出了巨大的潜力。虽然,临床应用才刚刚起步,相信在广大学者的不懈努力下,干细胞有可能在脊髓损伤治疗这一世界医学难题中发挥重要作用,为广大脊髓损伤患者带来福音。


参考文献:

[1] Cho SR, Kim YR, Kang HS, et al. Functional recovery after the transplantation of neutrally differentiated mesenchymal stem cells derived from bone marrow in a rat model of spinal cord injury[J].

[2] Wang LJ, Zhang RP, Li JD. Transplantation of neurotrophin-3-expressing bone mesenchymal stem cells improves recovery in a rat model of spinal cord injury [J].

[3] Kokai LE, Marra K, Rubin JP. Adipose stem cells: biology and clinical applications for tissue repair and regeneration[J].

[4] Mayo reports progress repairing spinal cords with stem cells.

[5] Iwai H, Shimada H, Nishimura S, et al. Allogeneic neural stem/progenitor cells derived from embryonic stem cells promote functional recovery after transplantation into injured spinal cord of nonhuman primates [J].

[6] 杨建华, 李长德, 翟饶生, 等. 胚胎干细胞移植修复脊髓损伤的实验研究[J].

[7] POLLACK A. Geron is shutting down its stem cell clinical trial[N].

[8] Human embryonic stem cells in the treatment of patients with spinal cord injury.

[9] Fronticelli C, Koehler RC, Brinigar WS. Recombinant hemoglobins as artificial oxygen carriers. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol.

[10] Nakamura M, Okada S, Toyama Y, et al. Role of IL-6 in spinal cord injury in a mouse model. Clin Rev Allergy Immunol.

[11] Shin JC, Kim KN, Yoo J, et al. Clinical Trial of Human Fetal Brain-Derived Neural Stem/Progenitor Cell Transplantation in Patients with Traumatic Cervical Spinal Cord Injury. Neural Plast.

[12] Stem Cells,Provides Update on Its Phase Ⅰ/Ⅱ Study in Spinal Cord Injury.




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