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2019年癌症免疫细胞治疗三大突破

来源:博雅

日期: 2019.12.30

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嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗被誉为晚期血液癌症的“游戏改变者”,因为CAR-T能够让患者引起反应并达到完全缓解的治疗效果,目前已经有诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta被美国FDA批准上市。


但是,CAR-T治疗的费用非常昂贵。诺华的Kymriah在英国治疗全价为每名患者28.2万英镑(约合37.3万美元);在美国的费用高达47.5万美元。Kite的Yescarta在美国定价37.3万美元。这个价格包含毒副作用的处理用药,但是不包含住院费用和护理等费用。


美国密歇根大学综合癌症中心的 Samuel Silver博士是一名肿瘤学家,在医疗费用政策和实践方面拥有20多年的经验,2018年对《JAMA Oncology》杂志表示,目前CAR-T疗法的总费用至少为75万美元,非药品的费用为40万美元至45万美元,与药品费用大致相当,因此这些额外的费用使治疗总成本增加一倍。


CAR-T治疗不仅对患者造成沉重的经济负担,似乎对医院也造成巨额经济损失。2019年11月1日专家们在《临床肿瘤学杂志》上发表了一篇评论文章指出,对于医院来说,每进行一次CAR-T治疗,医院可能会损失高达30万美元。而根据现行的医疗保险支付政策,这些成本是不可持续的。虽然医疗保险和医疗补助服务中心宣布,明年将对接受治疗的住院患者提高CAR-T的新技术附加费(New Technology Add-on Payment,NTAP),或将缓解医院的困境,但是这种补救措施可能远远不够。


越来越多的人意识到,降低成本是CAR-T疗法可持续发展的重要因素之一。在第三届全球CAR-TCR峰会上,专家们认为加快自动化生产是降低CAR-T疗法成本的关键所在。自动化、GMP级别的CAR-T细胞生产是未来主要趋势。


虽然CAR-T疗法巨额的治疗费用给患者、医院以及整个CAR-T产业的发展带来了沉重的负担,但是CAR-T在血液肿瘤中展现的强大治疗能力为病患带来了生命的希望,随着CAR-T产业的不断成熟以及自动化生产工艺的应用,未来这类疗法将能造福更多的患者。


2019年,这一领域相继取得的突破,更是让人信心大增。



进展一:双靶点CAR-T疗法


靶向CD19的特异性CAR-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病患者中取得了良好疗效,但急性髓细胞白血病(AML)细胞具有异质性,CD19-CAR-T对其没有治疗效果。


“CLL1-CD33”是新型双靶点CAR-T,同时靶向AML细胞表面高度表达的CLL1和CD33受体,小鼠试验显示具有强大的抗肿瘤活性。根据今年ASH会议上公布的临床数据,CLL1-CD33双靶点CAR-T在AML患者中安全性和耐受性良好,且部分AML患者达到完全缓解(CR)。


不仅如此,靶向双抗原的CAR-T细胞对表达双抗原的肿瘤细胞具有杀伤能力,这确保了杀伤更为精准,避免了“脱靶效应”。上海交通大学附属仁济医院和上海市肿瘤研究所联合发表了“EGFRvIII/ EGFR双靶点CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤”文章,在小鼠胶质母细胞瘤模型中实现了降低抗原逃逸,增强抗肿瘤功效。因此可见,双靶点或将引领新的CAR-T时代。


进展二:副作用或将被攻克


CAR-T疗法虽然具有强大的抗血液肿瘤的治疗效果,但副作用令人担忧,超过一半的患者受细胞因子风暴困扰,约四分之一有神经毒性,需要进一步提高其安全性。


今年4月份,北京大学肿瘤医院的朱军教授和南加州大学的Si-Yi Chen教授合作改造了CD19-CAR分子,使之不仅仅具有良好的治疗效果,而且不会引起严重的细胞因子风暴和神经毒性,相关结果发表在Nature Medicine杂志。


研究人员对CAR分子的各部分进行改造,经过筛选CD19-BBz(86)脱颖而出,其不仅在小鼠肿瘤模型中可以有效杀死癌细胞,同时没有严重的免疫副作用。然后进行了临床试验来估计这种CAR分子的治疗效果和安全性。


这项早期临床试验招募26名罹患难治性B细胞淋巴癌的患者,其中25人参与CAR-T治疗。在低剂量和中等剂量组中,均有一半患者出现临床缓解。而接受最高剂量的11名患者中,有6人达到完全缓解(54.5%),2人达到部分缓解(18%),这表明这款经过改良的CAR-T疗法,疗效没有打折扣。


更令人惊喜的是,25名患者中,没有一位患者出现1级以上的细胞因子风暴,没有一位患者出现神经毒性,这充分证明了CD19-BBz(86)的安全性,研究取得的积极成果让人振奋。


同年,来自英国伦敦大学学院的Persis Amrolia等人也开发出一种更快靶向癌细胞并导致更少副作用的新型CAR-T细胞疗法,相关结果发表在Nature Medicine。


在临床试验中,他们在患有复发性急性淋巴细胞白血病ALL的儿童和青年人中测试了这种新型CAR-T细胞。试验共招募14例复发性ALL患者,接受新型CAR-T治疗后,其中12名患者在3个月清除了癌细胞,并且5名患者保持无疾病状态,患者的细胞因子释放综合症比例较少。


进展三:实体肿瘤的突破


CAR-T细胞无法到达并侵入实体瘤是限制其抗肿瘤免疫的主要原因。


2019年12月,来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员将CAR-T细胞装载到一块金属膜上,将CAR-T细胞高效递送到实体瘤中,显著缩小卵巢癌肿瘤,有效清除70%的小鼠肿瘤。


试验中采用的是多空的网状金属膜,搭载了识别卵巢癌细胞标志物ROR1的CAR-T细胞,这不仅是一种被动的递送设备,而且可以触发CAR-T细胞增殖的平台,有效克服肿瘤对这些T细胞的防御作用。


疫苗和CAR-T的联合使用或将提升实体瘤的治疗效果。


美国麻省理工学院的研究人员开发出一种疫苗,显著增强抗肿瘤T细胞群体,允许T细胞侵入实体瘤中。具体来说,研究人员设计了两亲性CAR-T配体,注射后转移到淋巴结,在那里修饰抗原递呈细胞的表面,从而在天然的淋巴结为环境中激活CAR-T。在多个小鼠实体瘤模型中,疫苗有效增强CAR-T的大量扩增,增加共体细胞的多功能性,增强抗肿瘤作用。


光热疗法和CAR-T联用或能突破实体瘤障碍。加州大学洛杉矶分校(UCLA)Jonsson综合癌症研究所的科学家领导的一项临床前研究表明,在CAR T细胞治疗期间加热实体肿瘤可以提高治疗的成功率。研究人员发现,将光热消融的加热技术与CAR T细胞灌注结合在一起,可以抑制小鼠黑色素瘤的生长长达20天。在接受联合治疗的小鼠中,33%的小鼠在20天后仍然没有肿瘤。光热疗法通过增强CAR-T细胞治疗的能力,最终或能改善难以治疗的实体肿瘤患者的预后,但治疗相关的条件需要进一步探索。


展望


CAR-T在血液肿瘤的治疗上具有强大的抗肿瘤效果,虽然现阶段治疗的费用过于昂贵,但相信随着自动化技术的发展和新型CAR-T的研发,治疗的费用和效果都会有所改善。不仅仅是血液肿瘤,利用新型递送设备、疫苗、光热技术等增强CAR-T对实体瘤的侵入和抗肿瘤功能,CAR-T用于实体瘤治疗值得期待。


参考文献:

1. CAR T-cell Therapy Causes Heavy Financial Losses for Hospitals

2. CAR-T治疗——2019年最具潜力技术盘点

3. Ying, Z., Huang, X.F., Xiang, X. et al. A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat Med 25, 947–953 (2019) 

4. Ghorashian, S., Kramer, A.M., Onuoha, S. et al. Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR. Nat Med 25, 1408–1414 (2019)

5. Michael E. Coon et al. Nitinol thin films functionalized with CAR-T cells for the treatment of solid tumours. Nature Biomedical Engineering, 2019

6. Ma L, Dichwalkar T, Chang JYH, et al. Enhanced CAR-T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor. Science. 2019;365(6449):162–168.

7. Chen, Q.,  Hu, Q.,  Dukhovlinova, E.,  Chen, G.,  Ahn, S.,  Wang, C.,  Ogunnaike, E. A.,  Ligler, F. S.,  Dotti, G.,  Gu, Z.,  Photothermal Therapy Promotes Tumor Infiltration and Antitumor Activity of CAR T Cells. Adv. Mater.2019,  31, 1900192.




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