被院士及《自然》 “点名”！ NK免疫细胞不仅抗肿瘤，还有望让机体年轻数十年

20年前，NK细胞介导的免疫疗法就被认为是晚期白血病患者的一种安全有效的治疗方法。近年来，以NK细胞为基础的癌症治疗领域呈指数级增长，目前已成为免疫治疗创新的主要领域。日期，我国著名的免疫学家田志刚院士在分享关于NK细胞免疫治疗前沿技术的相关情况时表示，NK细胞是肿瘤的天生杀手，是最先到达战场的免疫细胞。

除此之外，NK免疫细胞在抗衰老领域也潜力巨大，并不断被《自然》等国际期刊关注。近日，根据【自然】杂志上的研究，衰老细胞随着年龄的增长而不断堆积，对健康产生负面影响，清除这些“僵尸细胞”可以延迟肿瘤的形成，保持组织和器官功能。在这项研究中，NK细胞清除动物体内的衰老细胞，可使得寿命延长20%-30%。相对比没有清除衰老细胞的动物，那些被清除了衰老细胞的小鼠年轻了6个月，相当于人类年轻数十年。

关于NK细胞与抗衰老，【博雅生命】公众号推送了这一领域的诸多研究进展，感兴趣的可以点击下方链接：

（1）【新文献】自体NK细胞输注，降低衰老标志物，减少衰老带来的伤害

（2）【自然】杂志证实：NK细胞清除衰老细胞，或让机体年轻数十年

（3）NK细胞又被实锤！癌细胞和衰老细胞，它都能清除，还能改善皮肤皱纹

（4）新研究发现：NK免疫细胞能改善皮肤皱纹并防止衰老

最近，小编发现《自然》子刊Nature Reviews Immunology发表了一篇NK细胞与抗肿瘤相关的文章[1]。本文就来跟大家说说NK细胞在抗肿瘤免疫中的应用。

NK细胞是产生炎性细胞因子和趋化因子的先天性细胞毒性淋巴细胞。它们通过识别癌细胞上应激诱导的受体，溶解转化癌细胞，从而限制肿瘤生长（图1）。目前许多研究通过使用治疗剂动员内源性NK细胞或提供离体扩增的NK细胞治疗癌症。

图1 NK细胞功能受细胞表面受体和细胞因子的调节[1]

动物研究发现，NK细胞可有效消除以低剂量注射到同系小鼠中的各种肿瘤细胞系，如黑色素瘤，乳腺癌，神经胶质瘤和肺腺癌。在癌症的自发或肿瘤转移模型中，NK细胞的肿瘤消除作用通常取决于穿孔素的表达。最近的研究表明，NK细胞作为哨兵可以检测新生肿瘤并通过肿瘤微环境募集树突状细胞来动员更有效的免疫反应（图2b）。

病毒感染下的NK细胞反应通常需要通过细胞因子、树突状细胞和其他介质激活细胞（图2a-c）。最近的证据表明，先天信号通路的激活（比如cGAS-STING通路）促使NK细胞自发排斥植入的同系肿瘤细胞系（图2d）。

图2 肿瘤微环境对NK细胞活化、抑制和失活的影响[1]

肿瘤细胞从NK细胞监视中逃逸的主要机制是抑制性受体的参与，包括免疫检查点受体TIGIT，CD96，PD1和SIRPα。肿瘤细胞可以上调这些受体的配体，从而抑制NK细胞介导的抗肿瘤作用（图2f）。

另一种逃逸机制是肿瘤内的NK细胞通常是脱敏的低反应状态。当NK细胞在体内持续暴露于活化的配体时，也会发生NK细胞脱敏（图2g）。NKG2D的配体通常被肿瘤细胞上调并刺激NK细胞杀死肿瘤细胞。然而，在小鼠和人类中，许多不同的NKG2D配体可以被肿瘤细胞脱落，导致肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，阻断一些NKG2D配体的肿瘤脱落可以改善抗肿瘤反应。

当前，NK细胞介导的癌症免疫疗法有两种：一，激活和动员内源性NK细胞；二，体外扩增和工程化NK细胞作为细胞疗法输注。

细胞因子和超因子动员内源性NK细胞：研究者对IL-2进行了修饰改造以优化其刺激NK细胞活化和增殖的功能。例如，一种称为super-2在刺激NK细胞方面非常有效，有可能逆转或延缓肿瘤中发生的NK细胞脱敏。IL-12和IL-18可有效增强NK细胞的功能活性。IL-21对所有类别的淋巴细胞都具有强大的作用，它促进体外NK细胞群的扩增，以及新NK细胞与骨髓祖细胞的分化。作为一种单一的治疗剂，IL-21在小鼠黑色素瘤模型中显示出比IL-2更好的抗肿瘤作用。

图3 通过NK细胞动员抗肿瘤反应的免疫治疗方法[1]

刺激先天免疫的药物：NK细胞活性可以被先天免疫的激活剂（例如病原体相关的分子模式）强烈放大。从小鼠中分离的NK细胞的活性通常相当低，但可以将小鼠提前暴露于Toll样受体（TLR）激动剂进行NK细胞的扩增。有研究表明，STING激动剂，如环二核苷酸，是有效的NK细胞激活剂。此外，STING激动剂具有全身抗肿瘤作用，可抑制远离注射部位的肿瘤的生长。

阻断抑制受体：NK细胞在某些癌症中也会上调抑制受体PD1，并且PD1的参与在某些情况下可以抑制NK细胞（图3e）。PD1阻断对复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤非常有效，该适应症中MHC I下调的发生率非常高，增加了NK细胞有助于治疗肿瘤的可能性。

NK细胞衔接器：“NK细胞衔接器”可增强NK细胞对抗肿瘤的功能，该结合物一头桥接NK细胞激活受体，另一个臂连接肿瘤细胞特异性分子，为双特异性或三特异性抗体（图3 i，j）。据报道，抗CD20 NK细胞衔接器在实体和侵袭性癌症的小鼠模型中诱导NK细胞在肿瘤中积聚，促进癌细胞更好的清除。NK细胞衔接器增强了NK细胞的存活、增殖和效应器功能，并在人类骨髓增生异常综合征的小鼠异种移植物模型中起到了强大的抗肿瘤作用。

总结：NK细胞具有补充T细胞疗法的潜力，且NK细胞治疗毒性低，基于这个逻辑，动员内源性或输注的NK细胞用于癌症免疫治疗的研究呈爆炸性增长。早期数据表明了动员NK细胞对抗癌症具有非常广阔的前景。鉴于这些研究的快速进展， NK细胞非常有希望作为T细胞的补充治疗方式，并且它们有可能在某些适应症中取代T细胞靶向治疗。

参考文献：

1. Wolf, N. K., Kissiov, D. U. & Raulet, D. H. Roles of natural killer cells in immunity to cancer, and applications to immunotherapy. Nat Rev Immunol 23, 90–105 (2023).

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