【医生面对面】专访张广柱医生：从失眠、焦虑到脑病变，细胞科技如何开启脑健康新路径？

张广柱，临床医学博士，解放军总医院第一医学中心神经外科医学部派驻第七医学中心神经外科副主任医师。

擅长干细胞脑内精准移植治疗缺血性卒中后偏瘫，完成国际首例45个颅内靶点的精准移植手术。

现任国际神经修复学会中国委员会青年委员会常委、中国医药质量管理协会细胞和基因治疗药物质量研究专业委员会委员、中国神经科学学会神经损伤与修复分会秘书、《中华神经创伤电子杂志》通讯编委及审稿专家。

参与国家重点研发计划“干细胞研究与器官修复专项”、国家自然科学基金项目、“十三五”军事医学创新工程及“十二五”全军医学科研计划重点项目等多项国家级课题。

张广柱医生：

这个问题非常有代表性，也是我在工作中被问到频率最高的问题之一。

首先要纠正一个普遍的认知误区：失眠绝不是简单的“睡不着”，它是大脑和身体在发出警报信号。

我请大家思考一个朴素的问题：为什么睡不好之后，第二天会头晕、精神状态显著下降？

这其实不是偶然的，它是身体给出的最直接的预警——有人高血压十几年不自知、糖尿病多年没发现，但几天睡不好，身体立刻报警。这恰恰说明，失眠的背后有切实的病理改变和化学信号在运转。

国际上已有高水平研究证实，睡眠阶段是大脑的“清洁时间”——它正在高效清除白天积累的代谢废物。

特别值得关注的是β-淀粉样蛋白和tau蛋白这两种与神经退行性疾病密切相关的物质。正常睡眠状态下，这些有害物质能被及时清除；而长期睡眠不足，它们就会在大脑中逐渐沉积。

我常常这样打比方：就像城市垃圾不清运，一周就会出问题。长期睡眠不足，相当于你的大脑"垃圾清运系统"停工了——那些本该被清除的蛋白不断沉积，而这些正是阿尔茨海默病的核心病理改变。

更重要的是，长期睡眠障碍人群发生阿尔茨海默病、脑卒中的风险显著高于普通人群，风险增幅可达数倍——这些结论有扎实的流行病学数据和大型队列研究支持，绝非危言耸听。

张广柱医生：

这个问题确实触及了脑健康管理的核心，也是我希望向公众反复强调的理念，我想从神经修复学和神经可塑性两个角度展开。

首先，良好的睡眠习惯，本质上就是对神经功能的主动保护。 

我们大脑中有几个关键脑区对睡眠质量极为敏感——最典型的就是海马体。海马体不仅是记忆编码的重要中枢，也深度参与情绪调控；它还是成人大脑中为数不多的、保留内源性神经发生能力的区域。也就是说，这里仍然能产生新的神经元，从而维持大脑的一定可塑性和修复储备。

但问题在于，海马体恰恰是长期睡眠不足最容易受损的脑区。当一个人长期处于睡眠剥夺、昼夜节律紊乱的状态下，两条并行且相互强化的损伤路径就会启动：

第一条路径：慢性应激→糖皮质激素毒性→海马结构受损。

长期睡不好，身体会持续处于高警觉状态，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活，导致体内糖皮质激素水平异常升高。

而过高的糖皮质激素会直接抑制海马区神经干细胞的增殖能力，加速该区域神经元的树突萎缩，甚至诱发突触丢失。

海马体就像一个“压力感受器”——压力越大、睡眠越差，它萎缩得越快。

第二条路径：慢性低度神经炎症→小胶质细胞异常激活→海马神经元持续性损伤。

睡眠不足还会触发脑内固有免疫系统的异常活化，尤其是小胶质细胞。它们本应是清除代谢废物、维护突触健康的“清道夫”，但在长期睡眠障碍下可能被持续激活，转而释放过多的炎症因子，对海马神经元造成“附带损伤”。这种炎症是低度的、慢性的，人感觉不到，但它一直在进展。

更为关键的是，从神经修复学的规律来看，海马体一旦出现结构性的萎缩或神经元丢失，这种改变在临床上被认为是部分可逆但极其缓慢的，严重情况下甚至难以完全复原。换句话说，等到影像学上已经看到海马萎缩、认知或情绪出现明显障碍时，我们能做的更多是“延缓”而非“逆转”。

所以说“保护大脑一定要趁早，出了病理问题再去干预，那叫治疗，不叫保护。”年轻时对大脑健康的管理，直接决定了晚年的生活质量，也决定了能以怎样的状态延续事业。

张广柱医生：

首先我想传达一个在神经外科实践中被反复验证的事实：焦虑抑郁不一定全是心理层面的问题，它也有可能是大脑的“硬件”——也就是脑网络结构出现了器质性损伤。

我们大脑中存在两个调控情绪的关键网络：杏仁核负责恐惧和焦虑的感知，前额叶负责情绪的调控与决策。

在我们的工作中发现，大约50%的脑卒中患者伴有不同程度的焦虑或抑郁状态。这不是患者“想不开”，而是脑梗死的病灶恰好破坏了额叶及其下方的白质纤维连接，导致整个情绪调控网络的通讯链路受损。这种器质性的基础决定了情绪异常并非主观可控。

更值得警惕的是，部分长期依赖多种安眠药、需要联合用药乃至不断加量的患者，核磁共振检查中有时能发现海马体出现萎缩性改变。需要注意的是，这种情况与神经退行性疾病中的“变性”有所不同，但同样提示大脑结构已受到长期药物及潜在睡眠障碍的影响。

因此，我们反复强调：不要简单地将患者的情绪异常归结为“闹情绪”。当这种异常持续时间长、程度重，尤其伴随认知功能下降时，一定要高度警惕是否存在器质性基础。

张广柱医生：

这确实是近年来神经科学领域的热点方向。

通俗的角度可以把这种变化想象成脑子的一种“慢性发炎”——你感觉不到，却在不为人知地进展。

从机制上讲，主要有三条损伤路径在同时发挥作用：

第一条是慢性应激。 工作压力、人际冲突、家庭矛盾、经济负担等，都属于慢性应激情境。当人长期处于这种状态下，体内的糖皮质激素等应激激素水平会发生系统性的改变。

第二条是神经炎症反应增强。 这是当前研究的核心方向之一。我们大脑内的固有免疫细胞——小胶质细胞，本应是清除代谢废物的“清道夫”。但在慢性应激和睡眠障碍的叠加作用下，它们可能“功能失调”，由保护转为损伤，释放过度的炎症因子，加剧神经损伤。

第三条是神经营养能力的下降。 随着年龄增长，大脑自身分泌神经营养因子（如BDNF）的能力本就呈下降趋势，而前两条路径的叠加会进一步削弱这一功能储备。

最关键的是，这三条路径共同构成了一个恶性循环：焦虑抑郁→海马体损伤→记忆力下降→情绪状态进一步恶化→海马体继续受损。我们的策略，就是要找到一个能够打破这个循环的关键节点。

张广柱医生：

答案是非常明确的。失眠、焦虑与脑卒中之间存在一条清晰的病理链条。

它的逻辑是这样的：长期睡眠障碍→自主神经功能紊乱与血压节律异常→血压持续升高→血管内皮功能损伤与动脉硬化→脑卒中与冠心病风险显著上升。

在我们急诊接诊的急症中，相当一部分是半夜送来的脑出血或急性脑梗死患者，测量血压时常常高至180~200 mmHg以上。

这里想强调一个现象——脑卒中的年轻化趋势，这是我作为临床医生深感痛心的。

在国家重点研发计划的相关项目中，我们的入组患者最低年龄仅为29岁。比如我们遇到过一位不到30岁的大学生，因勤工俭学送外卖长期过劳，在某天睡梦中醒来发现一侧肢体不能活动。这些病例的背后有着共同特征：长期熬夜、饮食不规律、缺乏运动、基础代谢指标异常——血管质量严重恶化。

需要特别指出的是，这些风险因素叠加的效果绝非1+1=2，而是1+1远大于2。

脂肪肝、高血脂、高血压、睡眠障碍、缺乏运动，每一项单独存在或许不足以在短期内触发严重事件，但它们组合在一起，就构成了一个巨大的系统性健康隐患。

张广柱医生：

在我们的临床观察中，一个很有意思的现象是：很多老人开始变得“唠叨”——同一个问题反复确认好几遍，自己也觉得烦扰。这并非性格改变，而是大脑发生了客观的结构性变化。

从科学原理上，我们可以把大脑衰老归纳为四大机制：

一是神经元数量的净减少与灰质体积的缩小。

研究显示，30岁成为成年后大脑灰质体积减少的明显拐点，此后每年减少速率约为0.2%-0.3%。到80岁时，总体大脑体积相较于峰值期缩小约10%至15%。这个过程不可逆转，但速度可以通过健康管理得以调节。

二是突触连接的断裂。 

神经细胞之间通过“突触”来传递信息——就像两只手紧紧握在一起。随着年龄的增长，这些“手”的数量在逐渐减少，信息传递的效率和速度也随之下降。

三是能量代谢效率的下降。 

尤其是40岁以后，大脑对葡萄糖等核心能量物质的利用效率明显降低，这也是为什么年纪增长后“背东西变慢”“学新东西吃力”的内在原因。

四是大脑自我修复与代偿能力的下降。 

成年人大脑内可生成新神经元的神经干细胞储备越来越少，脑损伤后的自我修复能力大不如前。

虽然这些机制无法被完全阻止，但主动干预完全可以显著延缓其进程。 规律睡眠、适度有氧运动、通过日间光照促进褪黑素节律稳定、严格控制血压血糖血脂水平、科学管理情绪压力——这些基础性的健康管理措施，本质上就是在为你的大脑争取更多的“健康时间”。

所以我们常常说：你想要健康，就得主动干预。

张广柱医生：

是的，我从2012年就开始了干细胞的研究，这也是我们医院重点支持的研究方向。

目前，国际与国内在这一领域的研究主要集中在两个技术发展路径上：

第一个路径是干细胞脑内精准移植。

成人脑内天然存在的神经干细胞数量非常有限，我们通过将体外培养扩增的神经干细胞，精准移植至脑内特定靶区，为卒中后受损的神经网络补充"种子细胞"，从而促进神经功能重建，改善偏瘫等后遗症。在这一方向，我本人曾完成国际首例45个颅内靶点的精准移植手术。

第二个路径是间充质干细胞外泌体经鼻给药技术。这一技术路径因无创、安全的特点，具备更强的普适性和临床转化潜力。

目前，该技术在三大疾病方向已取得重要研究进展：

方向一：急性缺血性卒中后的神经保护。

日本研究团队已在急性卒中患者中开展了外泌体经鼻给药的临床探索。研究结果显示，接受外泌体治疗的患者，其偏瘫后遗症程度显著低于未接受治疗的对照组。

其潜在作用机制包括：通过促进细胞自噬清除脑内代谢废物、外泌体携带的microRNA及神经营养因子，发挥抗炎及免疫调节等多重神经保护作用。

方向二：阿尔茨海默病的干预研究。

国内已有研究团队发表了相关临床数据：阿尔茨海默病患者接受间充质干细胞外泌体经鼻给药治疗后，认知功能评分出现显著改善。

方向三：肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）的新药研发。

在渐冻症治疗领域，已有研究团队提交了外泌体相关新药的临床试验申请（IND），这一方向正处于向临床转化的推进阶段。

张广柱医生：

这是一个很好的收官问题，也是我最希望与公众分享的内容。

外泌体经鼻给药的核心优势，可以用三个词来概括：无创、靶向、安全。

“无创” ，指的是不需要开颅手术，也不需要腰椎穿刺。

外泌体通过鼻腔喷入后，借助嗅神经和三叉神经的通路直接进入中枢神经系统——这两组神经本身就是连接鼻腔与大脑的“天然通道”。

外泌体本身的脂质膜包裹结构，与神经髓鞘的成分高度相似，因此融合和递送的效率极高，类似于“气味传导”的速度。对于需要长期管理的老年患者而言，这种给药方式在便利性和依从性上具备显著优势。

“靶向” ，是指经鼻给药后外泌体能够将其携带的microRNA、神经营养因子、活性多肽等生物活性物质高效递送到脑内特定区域，大量动物实验和人体研究均为此提供了确凿的证据支持。

“安全” ，是相较其他方案而言的优势。以阿尔茨海默病为例，美国已上市的部分抗Aβ抗体药物虽有一定临床疗效，但存在约20%的淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA，主要表现为脑水肿或微出血） 风险，且治疗费用高昂。

对于需要长期用药的老年人群，这一安全性风险难以忽视。相比之下，经鼻外泌体给药目前未观察到类似严重不良反应，安全性优势较为突出。

从更大的战略视角来看，我认为无创的经鼻外泌体给药方式，很可能成为未来脑保健和脑疾病治疗的一个重要方向。

作为一名一线临床医生，我的感受非常深切——门诊里络绎不绝地来求诊的神经系统疾病患者，但我们手中仍然缺乏足够有效、足够安全的治疗手段。这是我们临床医生心中长久的“痛”。

 正是出于这份痛感，我和我的团队才在这条路上坚持了十余年，希望能够在不久的将来拿出属于中国人自己的扎实数据，为后续疾病治疗找到更多切实可行的方案。