为什么100岁老人能对癌症、糖尿病“免疫”？答案藏在他们的免疫炎症水平里

今日跟大家分享2个跟百岁老人相关的2个词汇——免疫和炎症。

近年来的文献表明：

（1）百岁老人中的大多数人对癌症、糖尿病、心血管疾病和中风等与年龄相关的疾病有较强的抵抗力，他们拥有与众不同的免疫炎症特征。

（2）免疫衰老和炎症共同加速组织退化，以及促进全身功能障碍和年龄相关疾病的发展，同时进一步损害免疫功能，从而进一步加速衰老。

（3）通过靶向针对免疫衰老和炎症的新兴策略有望恢复免疫平衡、减少炎症和延长健康寿命，这些策略包括细胞疗法（干细胞和免疫细胞）、免疫系统特异性干预、抑制特定的促炎细胞因子等。

近年来，科学研究在人类长寿机制探索领域取得了具有启示性的成果。聚焦于百岁及以上老年群体，包括年龄范围在105 - 109岁的半超级百岁老人以及年龄≥110岁的超级百岁老人，研究发现这一特殊群体对多种与年龄增长密切相关的疾病，如癌症、糖尿病、心血管疾病和中风等，展现出显著增强的抵抗能力。并且他们拥有与众不同的免疫炎症特征。

一项针对百岁老人的研究揭示了免疫炎症反应在寿命中的作用，特别是在极端长寿（即半超级百岁老人和超级百岁老人）中的作用。

研究人员分析了INFLA-score和SIRI这两个炎症指标。INFLA-score是综合了多种炎症生物标志物，评估炎症标志物的协同作用，SIRI是来自外周血细胞计数的复合标志物，反映了免疫炎症平衡。

图 1. INFLA 评分和年龄[1]

（a）INFLA 评分随年龄的增长而增加。（b）成人组和长寿组之间的INFLA 评分具有显著的统计学差异 （p 值 = 0.018）。半百岁和超百岁组与其他组之间没有观察到统计学

图 2. SIRI 评分和年龄[1]

（a）线性回归显示SIRI值随年龄增加。（b）比较年龄组之间的 SIRI指数，成人组和长寿组之间（p 值 <0.0001）和老年人组与长寿组之间（p 值 = 0.005）之间存在统计学上的显著差异，半百岁和超百岁老人与其他群体之间没有观察到显著差异。

研究发现，随着年龄的增长，INFLA-score和SIRI这两种炎症指数明显增加，但在半超级百岁老人和超级百岁老人中，这些指数的值与其他组没有显著差异，也就是说在105岁以上的超长寿老人中，这些炎症指标并没有显著升高，他们似乎天生或者通过某种方式，更好地“控制”住了身体的炎症反应。

这项研究让人们看到，控制炎症反应可能有助于促进长寿，尤其是极端长寿。

最新发表在《Experimental & Molecular Medicine》的综述文章[2]系统阐述了免疫衰老和炎症衰老，为我们理解衰老的免疫学机制和开发干预策略提供了重要见解。

免疫衰老是指免疫系统随年龄增长发生的功能下降和结构改变，主要包括先天免疫和适应性免疫系统的多重变化。这种衰退不仅影响了对病原体的防御能力，还削弱了肿瘤监视功能，增加了自身免疫反应的风险。

与免疫衰老同时存在的是炎症衰老，即随着年龄增长而逐渐发展的慢性、低度、全身性炎症状态。这种状态不同于急性炎症反应，它是一种持续的、无声的炎症过程，尽管程度较轻，但长期存在并对组织造成持续损害。

这两种过程相互关联，形成恶性循环。衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）中的促炎因子加剧组织炎症，而慢性炎症微环境又进一步加速细胞衰老进程，导致更多细胞进入衰老状态[2]。

图片来自文献[2]

上面这张示意图说明了衰老过程中的两大体现，免疫衰老和炎症衰老，以及它们对机体衰老的系统影响。免疫衰老的标志是免疫器官的退化（例如，胸腺、脾脏和皮肤），受损的物理和粘膜屏障，降低的干细胞功能和减弱的先天性和适应性免疫应答。

炎症是由衰老细胞积累、SASP分泌、代谢失调、线粒体功能障碍和肠道生态失调驱动的持续性炎症引起的。

这些过程共同促进免疫失衡，导致感染、虚弱和年龄相关疾病的易感性增加[2]。

近年来，针对免疫功能障碍的关键机制，如胸腺退化、干细胞老化和慢性炎症，科学家们开发了多种干预策略来恢复免疫平衡和增强免疫韧性，以应对免疫老化带来的挑战。

图片来自文献[2]

（1）细胞疗法：

NK细胞疗法：NK细胞具有识别和清除衰老细胞的能力。过继性NK细胞转移正在研究作为减少衰老细胞负担的策略。

CAR-T细胞疗法：靶向衰老相关蛋白（如uPAR）的CAR-T细胞在临床前研究中显示出选择性清除衰老细胞的能力。

干细胞疗法：间充质干细胞（MSCs）及其外泌体具有免疫调节特性，可能通过调节组织微环境来减轻炎症衰老。

间充质干细胞通过抑制炎症介质的产生、促进抗炎细胞因子的产生、促进巨噬细胞的极化、抑制补体系统的激活以及促进内皮细胞的修复等多种途径来发挥抗炎作用，为机体抗衰、抗癌症以及控制慢性病提供帮助。

（2）免疫系统特异性干预：

靶向髓系细胞：巨噬细胞在组织修复和炎症消退中发挥核心作用，随着年龄的增长而表现出功能障碍。

衰老巨噬细胞中 p38 MAPK 活性升高会降低其清除凋亡细胞的能力，从而导致未解决的炎症。p38 MAPK 的药理学抑制已被证明可以恢复巨噬细胞功能，增强细胞凋亡清除，这对于维持老龄化人群的组织完整性至关重要。

检查点抑制剂：如抗PD-1抗体，可逆转T细胞衰竭，已在癌症治疗中显示出效果，可能对年龄相关的T细胞功能障碍也有益处。

胸腺再生策略：多种生长因子和细胞因子，如生长激素、IL-7等，正在研究中用于促进胸腺再生和功能恢复。

（3）抑制特定的促炎细胞因子

一种有前途的途径是抑制特定的促炎细胞因子，例如 IL-11，以减轻慢性炎症并支持组织再生。IL-11 已被确定为促进纤维化和全身炎症的关键介质，特别是在心血管和衰老方面。动物模型中的 IL-11 信号传导抑制显着改善了组织修复和全身健康，最终有助于延长寿命和增强活力。