脐带干细胞外泌体雾化7天，让纤维化明显好转！来自我国24名患者的临床实践

肺纤维化作为致命疾病，一直缺乏有效的治疗手段。近日，清华大学精准医学研究院携手解放军总医院等机构团队，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（Nature 子刊）发布重磅研究成果，首次通过人类肺纤维化患者试验，证实雾化吸入干细胞来源的细胞外囊泡（EVs）安全有效，为该疾病治疗开辟了新路径。

研究中，24 名肺纤维化患者被随机分为两组，分别接受 EVs 雾化吸入治疗与安慰剂对照。7 天后，接受 EVs 治疗的患者便显现出积极变化：肺功能显著改善，用力肺活量（FVC）和最大自主通气量（MVV）都明显提升。同时，患者主观感受也有明显好转，咳嗽、呼吸困难等症状显著缓解，生活质量得到显著提升。这项研究为干细胞外泌体雾化修复肺纤维化提供了可靠的临床依据，有望为众多患者带来新的希望。

全球约500万肺纤维化患者，每一次呼吸都像在对抗无形的枷锁——他们的肺正逐渐被坚硬的瘢痕组织取代。

在肺纤维化中，肺实质被痕组织替代，致使肺泡功能受阻、气体交换受损及顺应性下降，从而导致缺氧、气短、咳嗽、喘息和疲劳。

这种被称为“不是癌症的癌症”的致命疾病，五年生存率不足30%，比许多癌症更为凶险[1]。

传统药物仅能延缓病程，肺移植是唯一根治手段，却因供体短缺和术后并发症难以普及。当医学界在困局中寻求突破时，一种源自干细胞的纳米级囊泡——外泌体，正悄然改写肺纤维化不可逆转的命运。

近日，清华大学精准医学研究院携手解放军总医院等机构团队在国际医学权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》率先公布人体临床试验结果，证实干细胞外泌体雾化治疗可安全逆转肺纤维化进程[2]。

该研究团队建立了一个严格的系统来生产高质量的人脐带间充质干细胞衍生的细胞外囊泡（hUCMSC-EVs）。在动物模型中验证其安全性与有效性后，随即开展了全球首个人体临床试验。

这项研究纳入了24名患者，随机接受7天hUCMSC-Evs/安慰剂雾化治疗。而后进行随访评估，结果令人振奋：

· 安全性优异：所有患者耐受良好，未出现严重不良事件；

· 肺功能改善：用力肺活量（FVC）和最大自主通气量（MVV）显著提升；

· 生活质量提升：圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分明显降低；

· 肺部纤维化病灶逆转：两名患者的薄层CT显示纤维化病灶显著消退。

· 特别值得注意的是，该研究发现炎症后肺纤维化患者（如新冠后遗症）可能成为该疗法的优势人群[2]。

图片来自文献[2]

肺纤维化是一种致命且无法治愈的间质性肺病，由过敏原、化学物质、电离辐射等多种环境因素引发。其发病机制与肺损伤修复过程密切相关。具体而言，在典型的损伤修复三阶段——损伤、炎症、修复中，一个或多个环节的调控失衡导致了大多数肺纤维化疾病的发生。

从再生医学角度来看，干细胞源性外泌体可以有效运输具有治疗效果的物质，从而刺激细胞增殖分化， 调节免疫反应，减轻炎症反应，促进血管生成和提高组织修复的潜力。研究发现，间充质干细胞外泌体通过多重作用机制协同逆转纤维化进程：

01.免疫调节

干细胞外泌体促进肺泡巨噬细胞向抗炎M2型极化，上调抗纤维化因子，同时下调促纤维化因子。

02.抗纤维化与上皮修复

干细胞外泌体携带的miR-29b、miR-200家族能有效抑制TGF-β/Smad3和Wnt/β-catenin通路，阻断成纤维细胞活化和胶原沉积。同时通过分泌生长因子激活修复信号，促进肺泡上皮再生。

现有研究表明，MSC-Exos 能够减少肺细胞亡程度，抑制 TGF-β和Smad信号通路，逆转肺纤维化，同时增加肺泡巨噬细胞和单核细胞的数量[6]。

03.多组学协同作用

外泌体内部装载着一个微型的分子“工具箱”。

蛋白质组：多种蛋白质参与组织重建，包括多种胶原蛋白和细胞骨架成分；

miRNA谱：58.69%为miRNA，其中miR-486-5p最丰富；

代谢组：多种代谢物参与谷氨酰胺代谢等修复途径[3]。

近年来，越来越多的研究团队将干细胞外泌体应用到肺纤维化的临床治疗研究当中。

北卡罗莱纳州立大学研究团队使用了肺球细胞（LSC）来源干细胞分泌组，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，LSC分泌组使肺纤维化减少50%，达到完全缓解 [4]。

图片来自文献[4]

国内研究团队发现，干细胞外泌体（hESC-Exos） 在调控损伤修复的关键机制在于富含miRNA，能靶向调控纤维化相关基因；其在小鼠模型中显著减轻炎症、清除胶原沉积，修复肺泡结构。

近年来，干细胞外泌体治疗肺纤维化的临床探索呈现多元化趋势，雾化吸入逐渐成为主流给药方式。研究发现，雾化吸入可实现无创靶向递送，药物肺部浓度较静脉注射提高10-20倍，同时能减少全身副作用。同时，雾化吸入外泌体可以与药物相结合，进一步提高疗效。

与此同时，也有研究团队发现，静脉输注在全身性疾病相关肺纤维化中具有价值。一项病例报告中，一名55岁系统性硬化症相关肺纤维化女性接受8次脐带间充质干细胞外泌体静脉输注。治疗仅四周，患者呼吸困难显著缓解，CT显示肺部玻璃样变和纤维化明显减少，不再需要额外氧气支持[5]。

图片来自文献[5]