来源：博雅
日期： 2022.11.04
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根据《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022版》，CIK细胞疗法写进了肝切除术后辅助治疗推荐方案（证据水平：2A类）。
写进CSCO指南，这标志着CIK细胞疗法获得了专家们的一致共识！
目前用于癌症治疗研究的免疫细胞疗法有四种，包括CAR-T细胞、T细胞受体(TCR)细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。
近年来，国际国内在免疫细胞治疗肝癌领域均有文献发表，本文来盘点一下这一领域的临床研究进展。
图片来自文献[1]
NO.1
CAR-T疗法最新临床：帮助肝癌患者延长寿命
今年，中南大学湘雅三医院王维教授团队在CAR-T免疫细胞治疗晚期肝癌上取得重大进展，利用全新的工程化自体T细胞（即CAR-T细胞）局部回输技术先后帮助7名晚期肝癌患者显著控制疾病进展,生存期均得到明显延长，这其中不乏高龄患者，最长生存期接近3年。有3例患者肝脏肿瘤较前明显缩小，肿瘤标志物甲胎蛋白下降，同时患者的生活质量也有明显提高，患者感觉又重新获得了新生的希望。
设计CAR-T细胞的难点之一在于寻找合适的肿瘤抗原，虽然肝细胞癌的许多抗原或生物标记物已被用于诊断或治疗靶点，但其特异性和靶向效率并不像预期的那样高，这也成为研发肝癌CAR-T细胞疗法的难点所在，经过科学家们的不懈努力，目前已经寻到几个极具希望的抗原靶点，如AFP，Glypican-3 (GPC-3)，Mucin-1 (MUC-1)等[1]。
图片来自文献[1]
就拿甲胎蛋白（AFP）举例，其是肝细胞癌的特异性生物标志物，从理论上讲，高特异性使AFP成为肝细胞癌CAR-T细胞治疗的理想靶点。然而，AFP是以可溶性蛋白质的形式在细胞内表达和分泌的，这使得它无法被传统CAR-T细胞所靶向。为了克服这一障碍，科学家们想到所有细胞内分泌的蛋白质都被加工成肽并由 I 类 MHC 呈递在肿瘤细胞表面，于是一种新型的靶向多肽-MHC复合体(AFP-MHC)的CAR-T细胞被研发出来，并在临床前研究中发挥出强大的体外和体内抗肿瘤活性。
一项评估ET1402L1-CAR T细胞(抗人类白细胞抗原A02/AFP复合体)的安全性和有效性的I期临床试验（NCT03349255）结果显示，6名肝癌患者中有3名肿瘤体积缩小，治疗期间没有发生细胞因子反应综合征(CRS)和药物相关的神经毒性。这为肿瘤细胞内抗原的CAR-T细胞治疗提供了一种新的策略[2]。
NO.2
CIK疗法：多项临床佐证疗效
CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）是一群由淋巴细胞与重组人IFN-γ、IL-2等细胞因子共培养产生的异质免疫细胞群，包括NK细胞、NKT细胞和细胞毒T细胞。
CIK通过白细胞功能相关抗原-1(LFA-1)与其配体之间的高亲和力结合以及其他途径，如Fas信号转导，对易感肿瘤细胞产生细胞毒作用，从而导致肿瘤细胞的凋亡[3]。
此次，被纳入CSCO指南的正是CIK疗法，主要是基于一项包含8项随机对照研究的Meta分析的结果提供了支持的证据：分析了包含1038名受试者的8项随机临床试验，与对照组相比，CIK治疗组可降低肝癌患者1年、3年复发率，提高肝癌患者1~5年总生存期（P<0.05）。
另外，一项对230名患者进行的多中心随机III期试验表明[4]，与标准治疗组相比，注射CIK细胞显著延长了14个月的中位无复发生存期(RFS)。
另一项对410名肝细胞癌患者的大型回顾性研究证实[5]，与仅接受手术的患者相比，接受手术联合CIK细胞治疗患者显著增加了总生存期（OS）。术后CIK细胞输注>8个周期可确保患者获得最大益处。此外，大肿瘤患者可能比小肿瘤患者从CIK细胞辅助治疗中受益更多。
图片来自文献[5]
NO.3
TIL疗法：更高的抗肿瘤效率
TIL（肿瘤浸润淋巴细胞疗法）包含从肿瘤标本中分离出来的多种类型细胞，其中的主要亚型是T细胞，尤其是CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)最受关注，其表面的TCR可以识别多种抗原，与针对肿瘤细胞中单一抗原的治疗相比，TIL可能具有更高的抗肿瘤效率和更低的毒性[6]。
研究表明[1]，切除的肝细胞癌标本中 CD8 + TIL 的数量与生存期延长呈正相关，CD8 + TIL数量多的患者总生存期更长。
在一项随机对照试验中[7]，76名肝癌患者术后接受了TIL治疗，与对照组相比，经过平均4.4年(0.2-6.7)的随访，其复发频率比对照组降低了18%，首次复发时间明显长于对照组，无复发生存期(p=0.01)和疾病特异性生存期(p=0.04)显著长于对照组。
小结：
肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，对于晚期患者来说，治疗方案更为有限。近年来随着免疫疗法的兴起，为这些晚期患者带来了延长生命的希望。其中，免疫细胞治疗是重要的一环，通过回输在体外扩增及人工改造过后的免疫细胞，提升机体的抗肿瘤能力。
目前，从临床试验注册网站上了解到，已经有多项关于免疫细胞治疗晚期肝癌的临床试验正在开展，相信随着这些临床试验的进行及结果的揭露，免疫细胞用于晚期肝癌治疗的安全性与有效性能得到进一步证实，也能早日促进其临床应用！
参考文献：
[1]Zhang L, Ding J, Li HY, Wang ZH, Wu J. Immunotherapy for advanced hepatocellular carcinoma, where are we?. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020;1874(2):188441.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33007432/
[2]Liu H, Xu Y, Xiang J, et al. Targeting Alpha-Fetoprotein (AFP)-MHC Complex with CAR T-Cell Therapy for Liver Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(2):478-488.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27535982/
[3]Pievani A, Borleri G, Pende D, et al. Dual-functional capability of CD3+CD56+ CIK cells, a T-cell subset that acquires NK function and retains TCR-mediated specific cytotoxicity. Blood. 2011;118(12):3301-3310.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21821703/
[4]Wang H, Liu A, Bo W, et al. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma patients after curative resection, a systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2016;48(11):1275-1282.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27481586/
[5]Pan K, Li YQ, Wang W, et al. The efficacy of cytokine-induced killer cell infusion as an adjuvant therapy for postoperative hepatocellular carcinoma patients. Ann Surg Oncol. 2013;20(13):4305-4311.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23892527/
[6]Jiang SS, Tang Y, Zhang YJ, et al. A phase I clinical trial utilizing autologous tumor-infiltrating lymphocytes in patients with primary hepatocellular carcinoma. Oncotarget. 2015;6(38):41339-41349.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26515587/
[7]Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, et al. Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial [published correction appears in Lancet 2000 Nov 11;356(9242):1690]. Lancet. 2000;356(9232):802-807.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11022927/
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