启动患者招募！700多名患者干细胞治疗肝硬化提供临床证据

近期，烟台毓璜顶医院发布了肝硬化失代偿期患者招募。他们正在进行一项脐带间充质干细胞治疗肝硬化失代偿期患者的研究。整个临床试验设3个剂量组，剂量分别为0.5x10^6细胞/kg、1x10^6细胞/kg、2x10^G细胞/kg，按照剂量递增原则依次从低剂量至高剂量组序贯进行，每组招募12例受试者。

招募信息的发布，也代表着国内间充质干细胞治疗肝硬化的临床研究正在规范而有序的发展中。

近年来，干细胞治疗肝硬化越来越受到重视。2014年，我国中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组发布了我国第1个干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化的专家共识。2021年，华医学会医学工程学分会干细胞工程学组再次发布了《干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识（2021）》。

根据共识，“目前为止，干细胞移植已被用于治疗各种原因导致的肝硬化患者，大部分研究结果显示干细胞可以改善患者的肝脏生化指标。”

自共识发布以来，干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床证据不断积累。

本文根据近年发布的文献，帮助大家认识干细胞治疗肝硬化所取得的具体临床证据，以及帮助大家了解干细胞治疗肝硬化的临床效果如何。

肝硬化是一种常见的慢性肝脏疾病，肝细胞广泛纤维化、变性、坏死，形成再生结节和假小叶，导致正常肝小叶结构和血管结构被破坏，肝脏结构以及功能都受到了破坏，随着疾病进一步发展，会出现肝性脑病、肝衰竭和多种并发症。

众多研究数据显示，90%肝癌患者都经历过“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲，很多肝癌患者一发现便是晚期，无法得到及时治疗或治疗效果不佳。我国是全球肝硬化发病率、死亡率最高的国家，而进一步研究证实70-90%的原发性肝癌患者都有肝硬化。因此，及时治疗肝硬化，防止肝硬化发展为肝癌是预防肝癌的重要手段。

当前并无根治肝硬化的办法，治疗手段主要包括对症支持治疗、药物治疗、内镜下或外科手术治疗。除此之外，肝移植仍是目前最有效的治疗手段，但肝移植存在着手术费用高，肝源不足，会出现免疫排斥反应等有待解决的问题，无法大规模应用于临床。因此，急需发掘新的治疗方法。

目前，临床上开展了大量干细胞治疗终末期肝病的临床研究，其中较为热门的为间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）。clinicaltrials.gov最新数据显示[1]，目前已有83项运用间充质干细胞（MSCs）治疗肝硬化的临床试验。国内已经有多个干细胞治疗的备案项目：

间充质干细胞治疗肝硬化是通过分化成肝细胞样细胞替代受损的肝细胞来改善肝功能和恢复肝脏正常结构。随着对肝病机制的进一步研究[2]，发现干细胞可通过旁分泌机制发挥局部效应减轻炎症反应和肝脏损伤，为肝脏提供营养以及改善组织微环境，并且其所起的作用比间充质干细胞分化为肝细胞样细胞所起作用更有效、更重要。

近年来，越来越多的文献报道了间充质干细胞治疗肝硬化，下面我们摘取部分文献来分析干细胞治疗肝硬化的临床效果。

2014年，就有文献报道了56位肝硬化患者接受间充质干细胞的结果[2]。

该试验共纳入了56位因为乙肝导致的肝硬化患者，采用自体间充质干细胞来治疗，随访24周后，共获得20位接受干细胞治疗的患者数据以及19位接受恩替卡韦治疗的对照组。研究发现恩替卡韦对于患者的肝功能有着一定的改善作用，但是间充质干细胞所起的改善作用更为显著。

间充质干细胞可以通过促进Treg/Th17细胞平衡、促进或减少相应细胞因子的分泌， 从而发挥改善细胞微环境、减轻炎症反应等保护作用，有助于肝脏细胞休养生息及再生。

[2] 间充质干细胞减轻炎症因子如IL-17等的分泌

在整个治疗过程以及随访过程中均未观察到严重的不良事件，证实了间充质干细胞治疗的安全性。

近年来，类似的研究报道从未间断，2021年的文献也证实间充质干细胞输注治疗肝硬化的作用[3]，该研究纳入了219例肝硬化患者，108例接受脐带间充质干细胞输注，另外111名接受常规治疗。

在13-75个月的随访检查期间，干细胞治疗组总生存率明显高于对照组，而治疗组与对照组的肝细胞癌无事件生存率差异无统计学意义。在75个月的随访中观察到：干细胞治疗显着改善了肝功能，相比于对照组，干细胞治疗组患者的血清白蛋白、凝血酶原活性、胆碱酯酶和总胆红素水平都得到了显著改善。此外，在干细胞治疗组中未观察到明显的副作用或治疗相关并发症。

[3]实验概括图及治疗对患者长期生存影响结果图

此外，还有文献通过荟萃分析的形式来探讨了间充质干细胞治疗肝硬化的临床证据。

2019年一项meta分析研究[4]从1839篇有关干细胞移植治疗肝硬化的研究中筛选出了8篇高质量文献，共涉及467名肝硬化患者。经过分析发现，与传统治疗组相比，经自体干细胞移植治疗的肝硬化患者白蛋白水平升高，总胆红素水平、丙氨酸氨基转移酶和凝血酶原时间均降低。患者的水肿、乏力、厌食、腹胀等临床症状得到缓解。干细胞治疗后终末期肝病模型和 Child-Pugh 评分降低，肯定了干细胞治疗肝硬化的效果。在随访期间未发现相关的并发症。

[4]文献检索及筛选流程图

众多临床试验结果显示间充质干细胞可以改善肝功能以及恢复肝脏正常结构，从而从根本上改善肝硬化，预防肝癌、肝衰竭等不良后果的发生。相信随着干细胞临床研究的不断深入和有序的发展，干细胞治疗实现受损肝脏的逆转修复将逐渐步入临床。