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最新综述:点亮间充质干细胞治疗自身免疫性疾病的临床应用

来源:博雅

日期: 2022.03.18

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近日,多国学者联合在《Stem Cell Research & Therapy》上发表综述[1],探讨了间充质干细胞治疗自身免疫性疾病的潜在机制,以及介绍了间充质干细胞在多种免疫性疾病中的有效性和可行性,这些疾病包括类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、自身免疫性肝病以及干燥综合症等。

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间充质干细胞治疗自身免疫性疾病的潜在机制



自身免疫性疾病是由于机体免疫系统发生错误,把自身组织器官误认为“敌人”,从而对其发动攻击,导致多种组织和器官的损伤和衰竭。因此,重新恢复自身免疫性疾病患者体内免疫动态平衡是治疗的核心。


自身免疫性疾病通常被认为是既是器官特异性又是全身性的疾病。这些疾病的发生主要是由于免疫系统的故障误攻击了自身的细胞和组织。大约8%-10%的人口受到自身免疫性疾病的影响,这种疾病会导致严重的损伤、高死亡率和高医疗费用。


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近年来,干细胞治疗逐渐被用作自身免疫性疾病等各种疾病的治疗手段。在诸多类型的干细胞中,间充质干细胞(MSCs)因易于采集、在各种组织中存在、可分化为多种细胞系以及高增殖率等优势,是临床研究中使用频率最高的干细胞类型。


既往研究表明[2]MSCs可以抑制T淋巴细胞的增殖和功能,降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)的浓度,增加调节性T(Treg)细胞数量,调节炎症介质的表达。因此其可用于调节自身免疫性疾病失衡的免疫状态。(下图为MSCs治疗部分自身免疫性疾病机制)


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图片来自文献[1]


目前,MSCs在类风湿关节炎、多发性硬化、干燥综合征等自身免疫性疾病中都有所涉及,并取得了突破。


2

间充质干细胞治疗类风湿关节炎



类风湿关节炎(RA)是全球最常见的全身性自身免疫性疾病。它的特征是关节炎症、滑膜增生以及进行性关节损害、软骨和骨破坏,最终会导致残疾。目前,甲氨蝶呤(MTX)仍然是主要的抗风湿药物。然而,MTX常引起肝脏损害、胃肠道损害、肾脏毒副作用、骨髓抑制和心理障碍等。因此,寻找新的创新治疗方法是目前的首要目标。


研究表明[3],RA的发病与机体免疫平衡失衡有关,在这其中最重要的是,辅助性T细胞17(Th17)和树突状细胞(Tregs)之间的不平衡导致自身反应性免疫细胞的激活,从而攻击具有滑膜和富含胶原的关节区域。利用间充质干细胞(MSCs)的免疫调节能力来重构上述失衡的免疫系统是当下的一大研究方向,其可通过不同的机制改善RA,例如抑制 Th17 细胞,减少炎性细胞因子并增加抗炎细胞因子,以及上调 Treg 细胞水平等。


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图片来自文献[1]


根据文献报道[4],对9名难治性类风湿关节炎患者静脉注射 1 × 10 ⋀6个自体骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)。


结果显示,BM-MSCs注射后Th17细胞百分率显著下降,调节性T细胞显著增加。此外,疾病活动性评分(DAS28-ESR)及评价患者疼痛水平的视觉模拟评分(VAS)均明显降低。这些数据表明,自体间充质干细胞可以改善难治性RA。

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图片来自文献[4]


3

间充质干细胞治疗多发性硬化症



多发性硬化症(MS)是一种慢性中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病。然而,MS的确切病理生理机制仍不清楚,主要认为反应性T细胞在自身反应性或交叉反应性抗原的刺激下,导致中枢神经系统脱髓鞘和进行性神经变性。尽管现有的治疗方法(如药物)有助于减缓疾病进展及减少残疾的发生,但它们会导致严重的副作用,并且不能逆转多发性硬化症的表现[1]


近年来,科学家们尝试利用间充质干细胞治疗这种疾病,目前临床上有多项有关间充质干细胞治疗MS的临床试验正在进行中。(如下图所示)


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图片来自文献[1]


一项随机双盲对照试验[5],入组48名进展型多发性硬化患者,采用鞘内(IT)和静脉(IV)输注自体骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)。参与者根据注射方法(IT或IV)分为三组,接受单次BM-MSCs输注或假注射。


结果显示,接受BM-MSCs注射治疗的患者较对照组病情得到显著改善,而且,在功能系统评分和影像学评估上也有明显缓解。此外,该研究还发现在疾病的几个参数上,鞘内注射比静脉注射改善程度更大,有必要进行更大规模的研究来证实这些观察结果。


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图片来自文献[5]


4

间充质干细胞治疗炎症性肠病



炎症性肠病 (IBD)是一种慢性胃肠道自身免疫性炎症性疾病,主要是由遗传易感宿主对病原体的不适当和持续的免疫反应引起的,IBD包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。临床前研究发现,间充质干细胞(MSCs)可以直接分化为肠道上皮细胞从而恢复上皮屏障的完整性。因此,MSCs有望成为重塑IBD肠道稳态的新手段。

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一项随机对照临床试验中[6],纳入82名CD患者,其中41名患者接受了脐带间充质干细胞(UCMSCs)静脉注射,每周一次,共4次,其余41名为对照组接受常规治疗。随访12个月后发现,接受脐带间充质干细胞治疗的患者较对照组克罗恩病活动指数 (CDAI)、Harvey-Bradshaw 指数 (HBI) 和所需皮质类固醇剂量均明显下降,表明注射MSC可以显著改善CD症状,并不会发生严重不良反应。(下图A、C为治疗前肠镜检查图像, B、D为接受UCMSCs治疗后图像)

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图片来自文献[6]


克罗恩病(CD)会引起一个治疗极其困难的并发症—肛周瘘管,目前,已有干细胞药物(Alofisel®)在日本、欧盟等获批上市用于治疗非活动期或轻度活动期的克罗恩病相关的复杂肛周瘘管。Alofisel®是一款人同种异体脂肪间充质干细胞产品,前期研究结果[7]显示其可明显促进CD患者肛周瘘管愈合。



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间充质干细胞的临床应用机遇与挑战



近年来,间充质干细胞因其安全、易获得、高增殖能力和多向分化能力、抗炎和免疫调节以及再生潜能等优点,在各种自身免疫性疾病的临床试验和治疗中显示出广阔的应用前景。


根据这篇综述总结,与单次输注相比,重复使用间充质干细胞具有更明显的疗效,此外,并未发现致瘤及感染等不良反应的发生。然而,目前对间充质干细胞改善各种自身免疫性疾病的机制仍未完全阐明,未来需要进一步研究。


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同时,可以进一步探讨通过修饰间充质干细胞来增强治疗效果。相信未来在间充质干细胞的助力下,自身免疫性疾病患者有望迎来更加有效的治疗选择。

参考文献:

[1] Jasim SA, Yumashev AV, Abdelbasset WK, et al. Shining the light on clinical application of mesenchymal stem cell therapy in autoimmune diseases. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):101. Published 2022 Mar 7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255979/

[2] Fugger L, Jensen LT, Rossjohn J. Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases. Cell. 2020;181(1):63-80.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32243797/

[3] Lee HJ, Lee WJ, Hwang SC, et al. Chronic inflammation-induced senescence impairs immunomodulatory properties of synovial fluid mesenchymal stem cells in rheumatoid arthritis. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):502. Published 2021 Sep 14.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34521481/

[4] Ghoryani M, Shariati-Sarabi Z, Tavakkol-Afshari J, Ghasemi A, Poursamimi J, Mohammadi M. Amelioration of clinical symptoms of patients with refractory rheumatoid arthritis following treatment with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells: A successful clinical trial in Iran. Biomed Pharmacother. 2019;109:1834-1840.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30551438/

[5] Petrou P, Kassis I, Levin N, et al. Beneficial effects of autologous mesenchymal stem cell transplantation in active progressive multiple sclerosis. Brain. 2020;143(12):3574-3588.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253391/

[6] Zhang J, Lv S, Liu X, Song B, Shi L. Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Treatment for Crohn's Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial. Gut Liver. 2018;12(1):73-78.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28873511/

[7] Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016;388(10051):1281-1290.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27477896/


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