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新综述总结:间充质干细胞治疗多种神经系统疾病潜力无限!

来源:博雅

日期: 2022.02.25

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近日,发表于国际期刊《ADVANCED SCIENCE》的综述系统总结了间充质干细胞在神经系统疾病治疗中的潜力。近年来,间充质干细胞在各种神经系统疾病中被广泛研究应用,包括中风、脊髓损伤、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病等,未来如何更加精准的实现间充质干细胞向神经系统损伤部位的迁移[1],将是这一领域的新突破口。

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随着社会老龄化,神经系统疾病正成为一个日益沉重的负担,迫切需要解决这一发病率呈螺旋式上升的问题。由于中枢神经系统(CNS)再生能力有限,神经系统损伤通常是不可逆的。因此,与其他疾病相比,神经系统疾病的治疗选择范围受到限制。


近年来,以干细胞为基础的再生医学正成为此类疾病的一种极具吸引力的手段。在这其中,间充质干细胞(MSCs)的独特特性使其成为最受欢迎的细胞来源之一。多项研究表明[1]干细胞治疗神经系统疾病的机制是通过旁分泌发挥神经营养和免疫调节等作用,而不是既往认为的神经元替代作用。

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图片来自文献[1]


使用间充质干细胞(MSCs)进行细胞治疗是目前再生医学中发展最快的分支之一。MSCs可以很容易地从各种来源获得,如骨髓、脂肪组织、脐带和胎盘等;其免疫原性较低,可供同种异体使用;此外,MSCs 的多向分化、抗凋亡和抗炎能力也推动了它们在各种疾病治疗中的研究。


迄今为止,已注册 125 项应用 MSCs 治疗神经系统疾病的临床试验,这其中也包括了多种中枢神经系统疾病。(下图为间充质干细胞治疗常见神经系统疾病临床研究的安全性与疗效)


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间充质干细胞与中风治疗


中风,又称脑卒中,是由于大脑血液循环中断而引起的突发性神经功能障碍。中风最让人害怕的地方在于其会遗留有不同程度的后遗症,可能只会导致轻微的活动减少,也可能会导致严重的损害,给患者,家庭及社会带来沉重负担。目前,中风的治疗手段包括使用溶栓药,动脉机械取栓等,然而存在的一些不足如溶栓药治疗时间窗窄;动脉机械取栓后仍有一部人会发生后遗症等限制了中风的有效治疗。因此,有必要寻找新的替代或补充治疗手段。  


一种可行的方法是基于干细胞的治疗。在不同类型的干细胞中,间充质干细胞(MSCs)似乎为中风治疗提供了最好的前景,据从ClinicalTrials.gov网站和国际临床试验研究平台网站获得的数据,中风细胞疗法的近一半临床试验都采用了间充质干细胞。


动物研究研究表明[2-3],MSCs可以促进缺血损伤周围的轴突密度增加和重塑;MSCs可以通过增加血管密度和释放不同的生长因子来促进血管生成。此外,MSCs还可以保护受损的脑微血管免受缺血再灌注损伤;MSCs还具有免疫调节,抗炎以及稳定血脑屏障等作用。


在一项1/2期间充质干细胞输注在慢性脑卒中患者治疗中的研究中[4],从单个供体分离的异基因骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)静脉输注给36名患者被证明是安全的;此外,在12个月随访期间患者的功能状态评估较前显著改善。


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图片来自文献[4]


间充质干细胞与创伤性脑损伤治疗


创伤性脑损伤(TBI),顾名思义,就是由于剧烈外力撞击引起的脑损伤,引起神经功能受损甚至死亡,常发生于车祸,坠楼等。到目前为止,还没有一种单一的治疗方法能有效地降低颅脑损伤的死亡率或改善患者的功能恢复。因此,需要一种多靶点治疗策略。许多临床前研究表明,在不同的脑外伤实验模型中应用间充质干细胞可以应对疾病发生中的多种病理变化。


MSCs移植后通过刺激神经发生、血管生成、新生神经元成熟及其神经保护、调节损伤脑内的炎症过程来促进神经组织修复。它可以改善认知、促进运动功能恢复,并减少了TBI障碍对脑组织的损害[1]


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图片来自文献[6]


目前关于MSCs治疗TBI的临床试验相对较少,一项研究对97 名 TBI 亚急性期患者通过腰椎穿刺给予自体骨髓间充质干细胞被证明是安全有效的,大约 40% 的患者在移植后表现出神经功能改善,其中持续植物状态的24名患者中有11名(45.8%)在治疗后意识有所改善[6]


间充质干细胞治疗其他神经系统疾病


除了脑中风和创伤性脑损伤,间充质干细胞还在其他多种神经系统疾病中取得进展,如老年痴呆,帕金森病,肌萎缩侧索硬化症等,下图为间充质干细胞在神经系统疾病动物模型及临床试验中的疗效及目前临床试验数量总结,不完全统计共有140项左右。


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神经系统疾病治疗的下一个里程碑


间充质干细胞有望成为神经系统疾病治疗的下一个里程碑,为了加快推进这个进程,未来仍然有许多挑战需要克服:


一方面要进行更为深入的基础研究摸清其治疗机制;进行更多以及更大规模的临床试验验证其安全性与有效性,


另一方面,由于神经系统疾病病因复杂,为了进一步提高间充质干细胞治疗潜力,需要利用各种技术的协同作用,如将间充质干细胞与其他药物联合使用;利用基因编辑技术改造间充质干细胞等。


随着这些问题的一步步解决,未来间充质干细胞有望为神经系统疾病的治疗带来新的局面!



参考文献:

[1] Andrzejewska A, Dabrowska S, Lukomska B, Janowski M. Mesenchymal Stem Cells for Neurological Disorders. Adv Sci (Weinh). 2021;8(7):2002944. Published 2021 Feb 24.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33854883/

[2] Horita Y, Honmou O, Harada K, Houkin K, Hamada H, Kocsis JD. Intravenous administration of glial cell line-derived neurotrophic factor gene-modified human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in the adult rat. J Neurosci Res. 2006;84(7):1495-1504.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998918/

[3] Dabrowska S, Andrzejewska A, Strzemecki D, Muraca M, Janowski M, Lukomska B. Human bone marrow mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate neuroinflammation evoked by focal brain injury in rats. J Neuroinflammation. 2019;16(1):216. Published 2019 Nov 13.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31722731/

[4] Levy ML, Crawford JR, Dib N, Verkh L, Tankovich N, Cramer SC. Phase I/II Study of Safety and Preliminary Efficacy of Intravenous Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Chronic Stroke. Stroke. 2019;50(10):2835-2841.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31495331/

[5] Shahror RA, Wu CC, Chiang YH, Chen KY. Tracking Superparamagnetic Iron Oxide-labeled Mesenchymal Stem Cells using MRI after Intranasal Delivery in a Traumatic Brain Injury Murine Model. J Vis Exp. 2019;(153):10.3791/60450. Published 2019 Nov 21.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31814625/

[6] Tian C, Wang X, Wang X, et al. Autologous bone marrow mesenchymal stem cell therapy in the subacute stage of traumatic brain injury by lumbar puncture. Exp Clin Transplant. 2013;11(2):176-181.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891928/


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