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前沿| 干细胞治疗特发性肺纤维化最新进展

来源:博雅

日期: 2019.10.28

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特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种慢性、进行性、纤维化间质性肺炎,难以诊断,常常从症状发作到准确诊断之间具有时间差异,对IPF的治疗造成了难度。患者刚刚病症发作时,组织学和胸部高分辨率CT检验结果和普通型间质性肺炎特征类似,往往被诊断为普通肺炎;但大多数患者病症的肺功能呈现缓慢、逐步、可预见地下降趋势,病人在活动时呼吸困难,并且逐渐加重,常伴有干咳。特发性肺纤维化的发病原因尚不明确,患者的自然史差异很大,但肺功能快速下降会降低生活质量,如果不进行干预,最终导致死亡。目前IPF诊断后的中位生存期仅有2~5年,是相当致命的一种疾病。


近年来,诊断的优化和人群的老龄化导致IPF的发病率和患病率呈现上升趋势。针对IPF的治疗目前并没有特效的治疗方法,主要是以糖皮质激素为主的免疫治疗、抗炎、免疫抑制、抗纤维化、抗氧化等手段,但治疗效果有限,我们急需开发治疗特发性肺纤维化的新手段。


MSCs治疗特发性肺纤维化的可行性


大量的临床前实验显示,MSCs能够有效改善肺部纤维化疾病,或将成为潜在的治疗方向。这可能是因为MSC能够产生大量的生物活性因子,包括抗炎性因子、免疫抑制因子、血管生成因子。而且MSCs治疗IPF也已经进入临床试验了。已有的临床试验表明MSCs治疗特发性肺纤维化具有安全性,部分缓解病症。


澳大利亚昆士兰大学研究组对病情严重程度为中度的IPF病人进行MSCs移植治疗,他们共招募8名病人,MSCs来源于非亲友捐献者的胎盘,移植剂量是1*10^6或2*10^6,移植后观察6个月。


结果显示病人对两种剂量的MSCs移植都具有很好的耐受性,病人仅出现轻度、短暂的急性副作用。MSCs治疗没有加重纤维化进程,6个月后各项肺功能指标未出现进一步恶化,成功阻止病情的进展,但未能提升肺功能。


希腊塞萨斯德谟克利特大学的科研人员采用脂肪来源的间充质干细胞展开研究,共招募14名IPF患者,接受移植治疗后随访12个月。通过0、6、12个月的详细安全监测表明,接受细胞治疗的患者具有良好的耐受性,而且其肺功能参数和生活质量指标方面没有恶化。


还有更大剂量的研究。在美国迈阿密大学干细胞研究中心的一项临床试验中,受试者为9名轻度到中度IPF病人,接受20*10^6、100*10^6、200*10^6等三种剂量的同种异体间充质干细胞移植。结果显示异体间充质干细胞移植治疗IPF具有安全性和可行性。


两大亮点:“高累积剂量干细胞”和“中度快速进展性IPF”


研究共招募20名受试者,选择标准为强迫通气量(FVC)>40%、肺一氧化碳弥散量(BLCO)>20%,而且较12个月下降10%,确保病人处于中度快速进展期。


随机分为两组,治疗组每3个月进行2次静脉回输MSCs,每次剂量为2*10^8细胞,整个治疗过程共输入1.6*10^9的细胞,MSCs的来源或者是从健康亲友的血液中分离,或者是健康捐献者的骨髓来源。整个治疗随访周期长达52周。(FVC越低,BLCO越低,表示肺功能下降)


20名受试者中,16名完成整个试验,4名患者由于IPF进展导致呼吸衰竭而去世,而这4名患者其病情相对严重。MSCs治疗组出现发热、发冷等副作用事件,但均为轻度。对照组出现IPF进展加快现象,而MSCs治疗组没有此现象。统计学分析未呈现出治疗相关的显著副作用事件,说明高剂量累积性MSCs移植治疗具有安全性。


治疗3个月时,MSCs治疗组6分钟行走距离指标(6MWDT)(肺功能的检测指标,6MWDT越低,肺功能下降)增加15%,而对照组降低2.7%。治疗6个月时,相比于对照组,MSCs治疗组的BLCO指标降低更少,6分钟行走距离指标增加,显示出肺功能的改善。9个月时,完成整个细胞移植过程,FVC、6MWDT都呈现出改善。12个月时,两组间FVC、DLCO、6MWDT出现差异,治疗组优于对照组。分析显示,MSCs有效地遏制特发性肺纤维化的快速进展,具有一定的治疗效果。


展望


这是首次使用高剂量累积性间充质干细胞移植治疗,结果显示病人耐受性很好,而且有效遏制特发性肺纤维化患者肺功能的快速退化,具有相当的治疗效果。这项试验不仅证明了间充质干细胞治疗特发性肺纤维化具有可行性和有效性,而且实践了高剂量累积性移植干细胞的治疗方案,为优化干细胞治疗提供了参考。


参考文献:

1. 黄俊谦,李永春. 肺间质纤维化的发病机制和治疗现状[J]. 齐鲁医学杂志,2002,(1):90-92.

2. Chambers DC, Enever D, Ilic N et al. A phase 1b study of placenta‐derived mesenchymal stromal cells in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology2014;19:1013–1018.

3. Tzouvelekis A, Paspaliaris V, Koliakos G et al. A prospective, non‐randomized, no placebo‐controlled, phase Ib clinical trial to study the safety of the adipose derived stromal cells‐stromal vascular fraction in idiopathic pulmonary fibrosis. J Transl Med2013;11:171.

4. Glassberg MK, Minkiewicz J, Toonkel RL et al. Allogeneic human mesenchymal stem cells in patients with idiopathic pulmonary fibrosis via intravenous delivery (AETHER): a phase I, safety, clinical trial. Chest 2017;151:971–981.

5. Averyanov, A,  Koroleva, I,  Konoplyannikov, M, et al.  First‐in‐human high‐cumulative‐dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline. STEM CELLS Translational Medicine.  2019; 1– 11



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