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2017年度聚焦:阿尔兹海默病重磅级研究

来源:admin

日期: 2018.12.17

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长期以来,很多人备受阿尔兹海默病的困扰,而科学家们也一直在寻找治疗阿尔兹海默病的新方法和策略,随着近年来研究的深入,科学家们在该领域取得了一定的研究进展,时至岁末,2017年阿尔兹海默病研究领域科学家们又取得了哪些研究成果呢?以下内容分享给大家!

 

【1】Nature:科学家在阿尔兹海默病不同亚型研究上取得重大突破

doi:10.1038/nature20814

近日,发表在国际著名杂志Nature上的一项研究报告中,来自美国国立卫生研究院和英国伦敦大学神经学研究所的研究人员通过联合研究发现大脑中不同原纤维形成的类型和阿尔兹海默病亚型之间的密切关联。文章中,研究者对已故的阿尔兹海默病患者的大脑结构进行了分析检测,同时他们还对比了不同疾病进展类型中患者大脑β淀粉样蛋白的沉积情况。

阿尔兹海默病的物理性标志就是大脑组织中β淀粉样蛋白肽沉积的出现,进而就会在患者大脑中形成纤维结构;此前研究结果表明,不同疾病程度以及不同亚型患者机体中纤维结构的尺寸和形状并不相同,本文中研究者希望通过更为深入的研究来阐明是否特殊的阿尔兹海默病亚型和特定类型的疾病进展,比如疾病快速进展和后皮层萎缩直接相关,后皮层萎缩常常会诱发患者视觉处理的问题。

 

【2】Neuropharmacology:科学家开发出有望治疗阿尔兹海默病的新型药物

doi:10.1016/j.neuropharm.2017.01.011

乙酰胆碱是大脑中重要的一种神经递质,其在控制机体注意力和认知力上扮演着重要的角色,机体的乙酰胆碱系统失衡被认为是诱发阿尔兹海默病和血管性痴呆的原因之一。

近日,一项刊登在国际杂志Neuropharmacology上的题为“Pharmacological properties of SAK3, a novel T-type voltage-gated Ca2+ channel enhancer”的研究报告中,来自日本东北大学的研究人员通过研究发现,一种名为SAK3的药物或许能够有效治疗阿尔兹海默病。

这项研究中,研究人员通过研究发现,T型钙通道增强剂-SAK3能够通过激活记忆分子CaMKII,来刺激大脑中的乙酰胆碱释放并且改善大脑的认知功能;据研究者Fukunaga介绍,SAK3还能够降低小鼠模型机体中β淀粉样蛋白的产生,其或许就能够帮助研究人员开发首个疾病修饰化药物来预防轻度至中度阿尔兹海默病的发生。

 

【3】JACS:科学家找到可以水解淀粉样蛋白beta的化合物,或将成为治疗阿尔兹海默症的良药!

DOI:10.1021/jacs.6b09681

阿尔兹海默症(AD)是最常见的痴呆症,为了寻找治疗AD的新药,来自韩国蔚山国家科学技术研究所(UNIST)Mi Hee Lim教授领导的研究团队开发出了一种基于金属的化学物质,可以像剪刀一样剪断淀粉样蛋白-β(Aβ),而Aβ是AD的特征蛋白。这项研究成果是美国化学学会会志(JACS)2017年2月的封面文章,同时也被选作JACS的亮点文章。

AD是老年人的第六大死因,尽管AD的确切病因还不清楚,但是研究人员认为有几个因素是可能的致病因。其中之一就是Aβ的聚集,它被认为是神经炎性斑的幕后黑手之一,而神经炎性斑是AD的病理学标志。

Lim教授提出了一种使用基于金属的复合物降低Aβ毒性的策略用于治疗AD,尽管此前已经有不少金属复合物被认为可以治疗AD,但是这些药物在体内实验中无一有效。

该研究团队发现一种叫做4甲基环拉胺(TMC)的晶体可以水解Aβ蛋白。水解是一个使用水分子分解其他物质的过程,TMC和金属结合后就可以利用外部水分子有效切断Aβ。

 

【4】Science子刊:重磅!科学家们发现机体免疫系统竟和阿尔兹海默病发生有关

DOI:10.1126/scitranslmed.aaf6295

正如修剪杂草丛生的植物能够促进植物生长一样,在机体大脑发育过程中,对大脑连接进行适当地修饰或许也是一件好事情;那么在后期生活中这种自然过程出错会引发什么样的后果呢?最近,来自布莱根妇女医院的研究人员通过研究对临床前的实验模型进行研究发现,突触的细化或许在神经变性疾病的发生上扮演着关键的角色,相关研究刊登于国际杂志Science Translational Medicine上,这项研究或为后期阐明机体免疫系统和阿尔兹海默病发生之间的关联提供了新的线索。

文章中,研究人员对补体C3分子进行研究,该分子主要参与机体免疫反应的发生,而且在阿尔兹海默病中C3的水平较高;此前研究结果表明,在大脑正常发育期间,C3分子能够帮助修剪脑细胞突触之间的连接,而在阿尔兹海默病早期往往会出现突触缺失的情况,而这和患者机体认知能力下降也存在一定关联。研究人员并不清楚是否阻断这种补体级联反应就能够保护机体免于损伤和神经变性的发生;在这项最新研究中,研究人员检测了阿尔兹海默病小鼠模型机体中C3缺失后所引发的效应,研究者发现,工程化的C3缺失能够保护小鼠免于老化相关的突触和脑细胞缺失,而且小鼠模型机体中炎性标志物的水平也较低。

 

【5】Science:重大发现!大脑中的免疫细胞或和阿尔兹海默病等神经变性疾病发生直接相关

DOI:10.1126/science.aal3222

近日,刊登在国际著名杂志Science上的一篇研究报告中,来自索尔克遗传实验室等机构的研究人员通过研究首次对组成大脑一线免疫防御机制—小神经胶质细胞的分子标记特性进行了描述,研究人员发现,小神经胶质细胞在多种神经变性疾病和精神疾病的发生上扮演着关键的角色,包括阿尔兹海默病、帕金森疾病、亨廷顿氏症、精神分裂症等。

研究者Rusty Gage表示,小神经胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞,但目前我们并不清楚其在人类大脑中所发挥的功能;本文研究不仅将这种细胞同疾病联系了起来,而且对于我们后期理解小神经胶质细胞的生物学机制提供了一定的线索。此前研究人员认为,相比其它大脑细胞而言,和神经性疾病发生相关的基因在小神经胶质细胞中表达的水平较高。过去研究人员发现小神经胶质细胞和一系列人类疾病发生相关,而本文研究中研究人员阐明了这种关联的分子基础。

 

【6】Alzheimers Dement:重磅!科学家鉴别出阿尔兹海默病的新型潜在生物标志物

doi:10.1016/j.jalz.2017.04.009

在一项利用代谢组学进行的大型研究中,来自波士顿大学医学院的研究人员通过研究鉴别出了和痴呆症及阿尔兹海默病(AD)发病风险直接相关的新型循环化合物,相关研究刊登于国际杂志Alzheimer and Dementia上,该研究或为科学家们提供了一种和AD发病相关的新型生物学通路,同时其也能够作为指示疾病风险的生物标志物。

AD是一种最常见的痴呆症,患者主要表现为记忆力退化、身体虚弱及依赖性增加等症状,尽管目前研究人员在AD研究上投入了大量精力,但目前并没有治疗AD的有效疗法或预防性策略;如今该病已经成为影响全球老龄化人群健康的主要公共健康问题了。

利用来自弗兰明汉心脏研究(framingham heart study)的相关研究数据,研究人员通过10年跟踪调查分析了个体血液中邻氨基苯甲酸的水平和其患痴呆症及AD风险之间的关联。最后研究者发现,色氨酸降解过程中就能够首先产生邻氨基苯甲酸,这是一种必要的氨基酸;更有意思的是,相同反应产生的其它化合物或许对于神经元细胞也具有保护或损伤的效应,当然其也能够作为潜在的新型药物靶点。

 

【7】Nat Commun:移除大脑中的液体就能够治疗阿尔兹海默病?

新闻阅读:Understanding removal of brain fluid provides avenue for Alzheimer's treatment

日前,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自瑞士的研究人员通过研究调查了如何从大脑周围移除体液的方式,寻找一种能移除体液的方法或能帮助科学家们转变思维,有效理解阿尔兹海默病的发病机制,并开发出新型疗法来治疗这种疾病。

英国老年痴呆症研究中心主任Carol Routledge博士说道,机体大脑常常会被一种保护性的体液所围绕来免于损伤,这种体液位于颅骨内部,能够持续更新并且能从颅骨中移除,科学家们认为,移除体液中的特殊蛋白和其它残渣或许会对大脑产生潜在损伤,而本文研究中,研究人员就通过研究发现,沐浴大脑的大部分体液都会通过淋巴管丢失,这或许就挑战了此前研究人员的研究观点。

 

【8】Stem Cell Rep:阿兹海默症患者大脑退化的机制

DOI:10.1016/j.stemcr.2017.10.015

阿兹海默症是一类会引发记忆缺失以及认知能力退化的神经退行性疾病,不过,患者大脑的其它结构则保持完好。目前关于阿兹海默症患者大脑特定细胞的损伤背后的机制扔不清除。根据最近发表在《Stem Cell Reports》杂志上的一篇文章,作者等人发现大脑细胞的DNA影响了退化症状的产生。

阿兹海默症的发病通常伴随着beta-淀粉样多肽的沉积,该蛋白的过度积累会导致Tau蛋白活性的破坏,最终导致大脑部分结构的神经退化的产生。大脑的前叶、喙区往往会更加容易受到损伤,而大脑的背区、尾部等结构则受到的损伤较小。

尽管有很多机制能够解释其中的差异,但研究者们首次发现了不同神经元自身分泌的因子对于导致beta淀粉样多肽斑块的沉积以及应答反应的作用。利用新型的ipsC技术,研究者们建立了有力的大脑不同区域体外培养系统。具体地,作者将具有阿兹海默症家族遗传突变的人群皮肤细胞提取出来,并且体外诱导分化形成干细胞。之后,作者利用这一系统证明了大脑中哪些对阿兹海默症更加敏感的细胞类型会积累更多beta淀粉样多肽。

 

【9】Nat Commun:科学家们找到阿兹海默症的最早期大脑症状

DOI:10.1038/s41467-017-01150-x

最近,来自Lund大学的研究者们首次发现了大脑最早的阿兹海默症症状。这一发现对于未来的阿兹海默症研究以及早期诊断具有重要的意义。

在阿兹海默症发病过程中,大脑的变化主要是beta-淀粉样蛋白质的囤积,这一现象往往在病征出现前20年就开始发生。

在发表在《Nature Communications》杂志上的一篇文章中,来自Lund大学的教授Oskar Hansson等人发现大脑最早的beta淀粉样蛋白囤积的现象。它发生于大脑的内部一个重要的功能网络结构之一,“默认模式”网络结构。

 

【10】JACS:绿茶提取物能够预防阿兹海默症

DOI:10.1021/jacs.7b05012

绿茶常常被认为是对大脑有益的健康饮品,绿茶提取物的抗氧化以及祛毒特质使得它具有缓解多种严重疾病,例如阿兹海默症等的功效。然而,科学家们至今仍不能完全理解其作用的分子机制。

最近,来自McMaster大学的研究者们则针对这一问题取得了新的突破。前临床证据表明绿茶提取物EGCG能够干扰毒性物质的聚集,进而抑制了阿兹海默症患者认知能力的下降趋势。

“从分子水平来看,我们认为EGCG能够包裹在毒性寡聚物表面,进而改变其生长以及与健康细胞相互作用的方式”。该文章的作者,来自化学与化学生物学系的教授professor博士说道。

 

【11】Cell:揭示小胶质细胞能量短缺为何会增加阿尔茨海默病风险

doi:10.1016/j.cell.2017.07.023

携带TREM2基因特定突变的人要比携带这个基因更加常见的突变的那些人有三倍以上的可能性患上阿尔茨海默病。但是在此之前,科学家们并不能够解释这种关联性。

如今,在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员在小鼠中证实TREM2基因发生高风险突变会导致清除大脑中碎片的免疫细胞(即小胶质细胞)缺乏能量。当这些免疫细胞在缺乏能量下工作时,它们不能够阻止神经元产生有害的斑块。当人们变老时,这些斑块往往在大脑中聚集。这些发现提示着给大脑中的清理大军(即小胶质细胞群体)提供能量可能会降低神经损伤和预先阻止阿尔茨海默病患者经历的记忆丧失和意识混乱。相关研究结果发表在2017年8月10日的Cell期刊上,论文标题为“TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease”。论文通信作者为华盛顿大学圣路易斯医学院病理学系教授Marco Colonna博士。

β淀粉样蛋白(Aβ)是神经元在发挥正常功能时作出一种副产物释放出来的一种粘性蛋白。如果能够快速地清除这种蛋白的话,那么它是无害的,但是当它开始形成斑块时,它能够让附近的神经元遭受损伤。

 

【12】Cell:抗淀粉样蛋白治疗新见解有望阻止阿尔茨海默病产生

doi:10.1016/j.cell.2017.07.004

几十年来,科学家们一直在研究阿尔茨海默病的分子基础以便为设计一种成功的疗法提供线索。

如今,在一项新的研究中,来自比利时鲁汶大学的Lucía Chávez-Gutiérrez教授、Bart De Strooper教授和他们的团队揭示出在生命早期发生的遗传性阿尔茨海默病的分子基础。这一发现为设计新的治疗策略来治疗这种疾病提供强有力的见解。这种遗传性阿尔茨海默病是由γ-分泌酶和淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, app)发生突变导致的。相关研究结果发表在2017年7月27月的Cell期刊上,论文标题为“Alzheimer’s-Causing Mutations Shift Aβ Length by Destabilizing γ-Secretase-Aβn Interactions”。

γ-分泌酶以一种渐进的方式多次切割app,每次切割都会产生更短的被称作β淀粉样蛋白(amyloid beta, Aβn)的肽片段,这些β淀粉样蛋白会被释放到大脑中。

 

【13】Nature:治疗阿兹海默病,何处是前方?

开发针对阿兹海默病的新药困难重重,最近多项重量级的3期临床试验失败充分说明了这一点。最近,国际权威学术期刊《自然》杂志刊登了长篇评论文章,提出应当转变思路,将重点转移到预防阿兹海默病上。

随着人类平均寿命的逐渐变长,阿兹海默病的影响在全球也迅速扩大。目前全世界有4千多万名患者,而到2030年时这一数字预计将增加到7000万。除非能够找到突破性的疗法,否则到那时,85岁以上人口中每2-3人就将有1名阿兹海默病患者。即使一个人能逃过该病,他的亲朋好友中几乎一定会有阿兹海默病患者。这些患者无法记住几分钟前发生的事情,生活几乎不能自理,需要24小时不间断地照顾。2015年,全球与阿兹海默病相关的花销超过8000亿美元,这相当于全世界排名第18的经济体的国内生产总值。

目前正在开发的新药的临床试验绝大部分都集中在治疗已经出现症状的患者,这些患者已经有了记忆力减退、思维混乱、沟通障碍等症状,并开始逐渐丧失独立生活的能力。在过去的5年中,研究人员开始逐渐转向更早期的患者,他们的大脑中已经有了β淀粉样蛋白沉积,记忆力只是稍有减退或者没有问题。但是,这篇评论的作者们认为,还需要针对更早的,β淀粉样蛋白沉积尚未出现的人群。

 

【14】Nature:重磅!破解阿尔茨海默病特征性的tau蛋白纤维结构

doi:10.1038/nature23002

在一项新的研究中,来自英国医学研究委员会(MRC)分子生物学实验室(LMB)和美国印第安纳大学的研究人员首次揭示出导致阿尔茨海默病的两种异常纤维之一的原子结构。理解这些纤维的结构将是开发阻止它们形成的药物的关键。他们认为他们发现的这些纤维结构也可能提示着tau蛋白如何在其他的神经退行性疾病中形成不同的纤维。相关研究结果于2017年7月5日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease”。论文通信作者为LMB研究员Michel Goedert和Sjors H. W. Scheres。

作为最为常见的神经退行性疾病,阿尔茨海默病的特征是存在两种异常的在大脑中形成病灶的蛋白“淀粉样”形式。tau蛋白在神经细胞内形成纤维,而β-淀粉样蛋白在细胞外形成纤维。tau病灶似乎与这种疾病的患者的认知丧失存在更强的关联性。

近三十年前,LMB科学家们已鉴定出tau蛋白是在阿尔茨海默病和多种其他的神经退行性疾病中发现的病灶的一个不可或缺的组分。但是,在此之前,人们一直不能够鉴定出这些纤维的原子结构。(来源:生物谷)

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