Cell重磅！细胞重编程让小鼠“返老还童”，10年后或可用于临床实验

        众所周知，干细胞在一定条件下可以分化为各种类型的细胞，此外，它们还有一个惊人的能力——永葆青春。来自Salk研究所的研究人员利用干细胞的这种能力延长了早衰小鼠的寿命，并使它们的机体组织重获新生。这项发表于Cell期刊上的突破性研究虽然还不能让人类返老还童，但它的确有潜力让人类的身体在衰老之后保持活力。

        随着现代社会人类寿命的延长，我们患上衰老相关疾病的风险越来越大。数据显示，心脏病、癌症和神经退行性疾病等诸多疾病最大危险因素都是年龄。

衰老伴随着表观遗传标记的改变

        与头发和皮肤一样，我们的染色体上也留下了岁月的痕迹。染色体携带的分子附件——表观遗传学标记，帮助调控着DNA超螺旋的致密程度。这些标记随着衰老发生改变，潜在破坏了保证我们细胞正常工作的精确协调的基因活性。

        但是，表观遗传修饰并非永久不变。通过开启一些只在胚胎阶段表现活性的基因，研究人员可以将成年人机体细胞“重编程”为干细胞。这一过程让表观遗传标记返回到“年轻”的状态。

重编程使细胞重获青春

        因此，对细胞重编程的研究或许可以为停止或逆转衰老提供线索。2012年的诺贝尔生理学或医学奖的获得者山中伸弥及一些科学家曾将Myc、Oct3/4、Sox2和Klf4四种转录因子转入小鼠的成纤维细胞，实现细胞重编程过程，使其变为多功能干细胞。其中被称为山中因子的四个转录因子允许科学家将任何细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC）。和胚胎干细胞一样，iPSCs能够无限分裂，并分化为我们身体中的任何细胞类型。

        本文的第一作者Alejandro Ocampo说，他们及其他一些干细胞实验室观察到，当诱导细胞重编程时，细胞看上去更加年轻了。接下来的问题是，是否可以在活体动物中诱导这种“返老还童”过程。

        对于实验室培养的细胞而言，细胞再生听上去是可行的，但是对于整个生物体不见得是个好主意。首先，虽然快速的细胞分裂在胚胎生长过程中至关重要，但在成人中这种增殖却是癌症的标志之一。另一方面，成年人体内大量细胞回到的胚胎状态可能导致器官衰竭，最终死亡。鉴于这些原因，Salk团队想知道他们是否可以在一个较短的间内诱导山中因子来避免癌症并改善衰老特征。

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短时间重编程让衰老细胞年轻化

        为了寻找答案，研究人员向目光转向了一种罕见遗传病——儿童的早衰症。患有早衰症的小鼠和人类都表现出许多老化迹象，包括DNA损伤，器官功能障碍和显著缩短的寿命。此外，负责调控基因及保护基因组的表观遗传学标记在早衰人类和小鼠中也出现过早失调。同时，前已述及，在细胞重编程过程中，表观遗传学标记也随之修改。

        使用来自早衰小鼠的皮肤细胞，研究小组在短时间内诱导山中因子。他们发现，这些细胞在没有失去皮肤细胞特性的情况下，多个衰老标志出现了逆转。

        “在其他研究中，科学家已经通过完全重新编程细胞让它们一路回到干细胞状态，”共同第一作者Pradeep Reddy说， “但我们的实验第一次证明，通过短时间表达这些因子，可以逆转年龄相关的标志，但又同时保持细胞的特性。”

短时间重编程让早衰和老年小鼠后年轻化

        受该结果的鼓励，该小组在早衰的活体小鼠中使用相同的短时间重编程方法。结果令科学家们十分兴奋，与未处理的小鼠相比，重编程的小鼠看起来更年轻；它们的心血管和其他器官功能得到改善，最令人惊讶的是——他们的寿命延长了30％，并且没有发展为癌症。在细胞水平上，那些与早衰及正常衰老都相关的衰老分子标志物在这些物种都得到恢复。

        “这项工作表明，表观遗传变化至少在一定程度上驱动着衰老，”共同第一作者Paloma Martinez-Redondo说 “在延缓细胞衰老的通路的问题上，这一研究给了我们激动人心的提示。”

        最后，Salk科学家将他们的努力转向正常的老年小鼠。在这些动物中，山中因子的循环诱导使胰腺和肌肉的再生能力得到改善。重新编程的老年小鼠中，受损的胰腺和肌肉愈合更快，这意味着通过细胞重编程使得生命质量得到明显改善。“显然，老鼠不是人类，让一个人返老还童会更复杂。”Izpisua Belmonte说，“但这项研究表明，老龄化是一个非常动态及可塑的过程，因此治疗干预或许比我们想象的要更加有效。

        Salk研究人员认为，通过化学物质或小分子诱导表观遗传变化可能是实现人类“返老还童”最有希望的方法。但是，他们也警告，由于衰老的复杂性，这种治疗方法可能需要10之久年才能进入临床试验。