新热点| 干细胞外泌体与五大疾病的治疗研究进展

1月上旬，国际上生物技术公司Aegle Therapeutics的干细胞外泌体临床试验获得了400万美元的融资，用以治疗孤儿疾病营养不良性表皮松解症。

这项临床研究利用同种异体骨髓来源的间充质干细胞分泌的细胞外囊泡，包括外泌体，用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症，这是一种罕见的儿科皮肤起泡疾病。该研究的关键就是外泌体，临床前研究表明，外泌体携带特定的蛋白质和mRNA，可能证明对营养不良性大疱性表皮松解症的治疗至关重要。

那么，什么是外泌体呢？

细胞外囊泡是蛋白质、mRNA、miRNA和脂质运输来完成细胞间通讯通路的重要媒介，根据它们的大小和发生分为三类，包括外泌体、微泡和凋亡小体。其中，外泌体是直径大约为40-100nm的包装囊泡，由多种细胞分泌，内含有特定的蛋白质、脂质、细胞因子或遗传物质[1]。来源于不同的组织的外泌体不仅具有其特异性蛋白分子，而且还包含其行使功能的关键分子。

近年来，随着外泌体研究的不断深入，它的应用已经涉及肿瘤治疗领域、医学基础和免疫领域、寄生虫领域；临床研究上已涉及心血管系统、内分泌代谢系统等。

近年来，干细胞源性外泌体的心脏保护机制已成为研究热点。越来越多的研究证实，干细胞源性外泌体具有与干细胞相似的心脏保护功能，能促进血管生成，减少细胞凋亡，减少应激带来的损伤。

与干细胞相比，外泌体更稳定，较少引起受体细胞的突变以及免疫排斥反应，有望成为治疗心血管疾病的有效方法。

2015年的一项研究[2]发现，间充质干细胞源性外泌体移植后能显著提高心肌细胞的存活率，并能抗心肌细胞损伤，促进新生血管形成，改善心脏功能。

其他研究[3]也证实了间充质干细胞源性外泌体具有抗炎、抗心肌细胞凋亡、促进心肌细胞再生的作用。

在这些研究结果被发现之前，2011年的一项随机对照试验[4]表明间充质干细胞源性外泌体中的miR-133与miR-328或许可以用于急性心肌梗死的早期诊断。

【该研究采用RT-PCR的方法检测2组外周血间充质干细胞源性外泌体中miR-133与miR-328的水平。发现实验组中miR-133水平较对照组升高了4.4倍，实验组中miR-328水平较对照组升高了10.9倍。在急性心肌梗死后第7天，实验组的miR-133与miR-328恢复至与对照组相同的水平。该研究表明间充质干细胞源性外泌体中的miR-133与miR-328或许可以用于急性心肌梗死的早期诊断。】

近年来将间充质干细胞作为细胞载体参与肿瘤靶向治疗的研究显示，基因修饰后的间充质干细胞可在到达肿瘤或炎症部位后，持续稳定地产生治疗因子发挥肿瘤抑制作用，为肿瘤免疫细胞治疗提供了新的可能。

而近些年的研究发现，间充质干细胞对肿瘤的调节作用也可通过旁分泌外泌体介导。外泌体能将RNA转运到特定的靶细胞中，在肿瘤微环境的形成、肿瘤的侵袭与转移、肿瘤细胞免疫、肿瘤乏氧环境、肿瘤血管生成、肿瘤干细胞等方面均发挥重要的作用。

2017年的一项研究[5]报道分别收集 26 例健康成人、29 例肺结核患者与 94 例肺癌患者为试验对象，提取其血清外泌体 miRNA 并开展临床检验，研究结果显示出血清外泌体 miR-21 有助于肺癌的临床检出，并提出将其作为诊断标志物可积极改善肺癌的诊断效果。

同年，还有研究[6]报道评价了三阴乳腺癌细胞受脂肪干细胞来源外泌体的影响情况，试验分析表现脂肪干细胞来源外泌体能够对三阴乳腺癌细胞迁移形成明显促进作用，但并未影响其细胞增殖，并且在阿霉素耐药方面无显著作用。

当前已有研究[7]将外泌体引入糖尿病领域，为该领域的研究打开了新的局面，糖尿病与外泌体的关系已受到广泛关注。

研究[8]表明，外泌体参与了糖尿病及其相关并发症的发生与发展，它不仅可以作为糖尿病早期诊断和分期的生物学标记，还可作为糖尿病治疗的靶点，更重要的是可以监测糖尿病患者对治疗的反应，为实施糖尿病的个体化治疗提供依据。

在过去的十几年中，随着外泌体的发现、鉴定和研究的深入，除了诸多研究发现病理情况下细胞分泌的外泌体对于骨关节炎疾病的病理生理进程具有重要作用之外，还发现了外泌体作为良好的生物信号传递因子，具有更加强大的软骨再生修复的应用潜能。

在2017年的一项研究[9]中发现，脂肪来源的间充质干细胞能够对关节软骨发挥抗炎和细胞保护作用。研究者在用白细胞介素刺激的软骨细胞中加入含有外泌体的间充质干细胞来源的条件培养基，结果表明，间充质干细胞来源的外泌体能够下调衰老相关的 β-半乳糖苷酶活性，并且减少了炎症介质的产生。此研究表明间充质干细胞来源的外泌体对异常的软骨细胞代谢起到了积极作用。

近年来，研究人员将外泌体与皮肤疾病联系起来，发现外泌体不仅参与皮肤生理、病理过程，如调节皮肤微环境中促炎细胞因子分泌，促进皮肤缺损处血管新生及胶原沉积，以及调节皮肤成纤维细胞增殖分化，同时还在皮肤微环境发生病变时发挥特异性信息传递作用，进而促使增生性瘢痕、皮肤硬化及皮肤黑色素瘤等皮肤疾病的发生。

研究[10]表明，使用人脐带间充质干细胞分泌的外泌体对严重烧伤诱导的过度炎症具有显著的有益效果。最近研究人员发现外泌体可用于皮肤创伤后的伤口愈合，且能有效防治增生性瘢痕、黑色素瘤等皮肤疾病，为外泌体的研究方向提供了一个崭新的方向。

间充质干细胞源性外泌体具有分化潜能高、移植后存活率高、无明显不良反应等优点，且含有大量且种类繁多的蛋白质、细胞因子和生物活性物质。在抗心肌细胞凋亡、抗心肌细胞损伤、促进新生血管形成和抗炎等方面具有重要作用。在防治急性心肌梗死、高血压、心力衰竭和心肌病等方面具有一定的应用前景。

干细胞来源的外泌体在心血管系统、外伤性脑损伤、肌肉骨骼系统、肝损伤、肾损伤等方面都展现出强大的修复再生和保护能力，因此外泌体有望成为再生医学“无细胞”治疗的一种新兴的修复工具，打破不可逆损伤这一修复障碍，使再生成为可能。

参考文献：

[1]干细胞来源外泌体在骨关节炎的病理生理发展进程的作用和诊断治疗的研究进展

[2]Embryonic Stem Cell-Derived Exosomes Promote Endogenous Repair Mechanisms and Enhance Cardiac Function Following Myocardial Infarction.

[3]Exosomes in Mesenchymal Stem Cells, a New Therapeutic Strategy for Cardiovascular Diseases?

[4]Circulating MicroRNAs are Promising Novel Biomarkers of Acute Myocardial Infarction.

[5]血清外泌体miR-21在肺癌中的表达水平及其诊断效能

[6]脂肪干细胞来源的外泌体对三阴乳腺癌细胞生物学行为的影响

[7]Extracellular vesicle-mimetic nanovesicles transport LncRNA-H19 as competing endogenous RNA for the treatment of diabetic wounds.

[8]Primary human and rat β-cells  release the intracellular autoantigens GAD65, IA-2, and proinsulin in exosomes together with  cytokine-induced enhancers of imunity.

[9]Extracellular Vesicles from Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Downregulate Senescence Features in Osteoarthritic Osteoblasts.

[10]Exosome Derived From Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Mediates MiR-181c Attenuating Burn-induced Excessive Inflammation.